头孢匹罗的合成

第35卷第3期

2006年3月

应　用　化　工

App lied Che m ical I ndustry

Vol .35No .3M ar .2006

收稿日期:2006202215

基金项目:浙江省教育厅基金项目(20030095)

作者简介:程冬萍(1976-),女,浙江平阳人,浙江工业大学讲师,硕士,主要从事药物中间体的合成研究工作。电话:

(0571)88320613,E 2mail:dongp ingchengxu@hot m ail .com

头孢匹罗的合成

程冬萍,于文博,夏成才,颜继忠

(浙江工业大学药学院,浙江杭州　310014)

摘　要:丙炔胺和环戊酮在无水乙醇中回流反应5h 生成2,32环戊烯并吡啶,收率55%。72氨基头孢烷酸和22甲氧亚氨基222(22氨基242噻唑基)2(z )2硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE 活性酯)发生酰化反应生成头孢噻肟酸,收率90%。

在三甲基碘硅烷作用下,头孢噻肟酸与2,32环戊烯并吡啶反应,生成头孢匹罗,收率65%。1

H NMR 对产物及中间

体进行了鉴定。

关键词:头孢匹罗;丙炔胺;2,32环戊烯并吡啶;AE 活性酯;合成

中图分类号:O 626 文献标识码:A 文章编号:1671-3206(2006)03-0183-02

Synthesis of cefpi ro me

CHEN G D ong 2ping,YU W en 2bo,X I A Cheng 2ca i,YAN J i 2zhong

(College of Phar maceutical,Zhejiang University of Technol ogy,Hangzhou 310014,China )

Abstract:2,32Cycl opentenopyridine was p repared by reacti on of cycl opentanone and p r opargyla m ine in abs olute ethanol,refluxing 5h,the yield was 55%.Cef otaxi m e acid was synthesized by 72ACA and AE active ester,the yield was 90%.Then,in the p resence of tri m ethyli odosiliane,cef p ir ome was obtained thr ough the reacti on of cef otaxi m e acid and 2,32cycl opentenopyridine,the yield was 65%.The structure of target substance and inter mediate were deter m ined by 1

H NMR.

Key words:cef p ir ome;p r opargyla m ine;2,32cycl opentenopyridine;AE active ester;synthesis

头孢匹罗系第四代新型超广谱头孢菌素,是由德国Hoechst 公司开发的,于1992年以Cefr om 的商品在瑞典首先上市的[1]

。

目前合成头孢匹罗都是以72氨基头孢烷酸(72ACA )作为原料,主要有两条路线:①72ACA 先与氨噻肟酸的活性衍生物发生酰化反应,生成头孢噻肟酸,然后再和2,32环戊烯并吡啶发生取代反应生成头孢匹罗[2,3]

;②先和2,32环戊烯并吡啶进行取代反应生成72ACA,再进行酰化反应,得到目标产物[4,5]。头孢噻肟酸是第三代头孢菌素,国内已有生产,我们选择了先酰化后取代的合成路线。

2,32环戊烯并吡啶是合成头孢匹罗的重要中间体,文献报道的合成或是采用的路线复杂或是催化剂昂贵[6,7]

。本合成路线采用价格低廉的铜盐催化

剂一步法合成[8]

,此法国内未见报道。

1　实验部分

1.1　试剂与仪器

无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、氢氧化钠、三甲

基碘硅烷、AE 活性酯、72ACA 、碘化钾均为分析纯;

丙炔胺为化学纯。

JA 2003型电子天平;温度计(未校正);JB50

型电子电动搅拌机;PHS23C 型酸度计;岛津高效液相分析仪;B ruker AC 280型核磁共振仪(400MHz )。1.2　实验方法

1.2.1　2,32环戊烯并吡啶的合成　在50mL 三口

烧瓶中,加入无水乙醇15mL,环戊酮0.42g (5mmol ),催化剂0.15mmol 。磁力搅拌,升温至78℃,缓慢滴加丙炔胺0.55g (10mmol )和10mL

无水乙醇。反应过程用T LC 检测,5h 后原料基本消失。常压过滤除去铜盐,剩余物质溶于乙酸乙酯,用6mol/L HCl 萃取三次,水相用固体Na OH 调pH 值至8,再用乙酸乙酯萃取水相三次,用无水Na 2S O 4干燥有机相,过滤,减压蒸出乙酸乙酯,剩余物质经低压蒸馏得到黄色液体2,32环戊烯并吡啶

(0.327g ),收率55%。1

H NMR (CDCl 3,400MHz ):δ2.11(m ,2H ),2.93(t,J =7.5Hz,2H ),3.01(t,J =7.6Hz,2H );7.01(m ,1H ),7.48(d,J =7.4Hz,1H ),8.33(d,J =4.4Hz,1H )×10-6

。

应用化工第35卷

1.2.2　头孢噻肟酸的合成　在50mL三口烧瓶中,加72ACA(1.0g)和1.482g22甲氧亚氨基222(22氨基242噻唑基)2(z)2硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE活性酯)于15mL的二氯甲烷中,再加入0.1mL DMF (催化剂)和三乙胺0.56mL,保持温度在25～30℃。开始搅拌2h,加入7.4mL蒸馏水,搅拌5m in,静置分层。得到有机相与水相,在有机相中加入4mL蒸馏水再次分层。合并两次的水相,用3.6mL二氯甲烷洗涤两次。洗涤好后的水相中加入2.2mL四氢呋喃(T HF),用稀盐酸调pH至3,析出白色晶体,静置养晶1.5h。过滤,滤饼用2mL丙酮洗涤两次,真空干燥,得到头孢噻肟酸。收率90%,纯度95%以上(HP LC)。

1.2.3　头孢匹罗二氢碘酸盐的合成　在50mL三口烧瓶中,用高纯氮置换空气,将1mL(0.7mmol)的三甲基碘硅烷溶于9mL的干燥的二氯甲烷中,将溶液冷却到5℃以下,加入1mL(0.85mmol)的环戊烯并吡啶,加入过程中,保持体系的温度不超过10℃。加入0.455g(1mmol)头孢噻肟酸。回流2h,冷却反应体系到5℃以下,加入2mL2mol/L HCl和0.6g KI的溶液,搅拌30m in,放入冰箱中过夜,将沉淀过滤,用丙酮洗涤。真空干燥,得黄色固体,为头孢匹罗的二氢碘酸盐,收率65%,纯度96.0%(HP LC)。1H NMRδ2.21～2.22(2H,m),δ

3.06～3.23(4H,m),δ3.86(3H,s),δ3.37(1H,

d),δ3.37(1H,d),δ5.17(1H,d),δ5.19(1H,d),δ5.35(1H,d),δ5.75(1H,d),δ6.89(1H,s),δ

7.65(1H,t),δ8.17(1H,t),8.17(1H,d),

8.42(1H,d)

。2　结论

以丙炔胺为原料一步催化合成了2,32环戊烯并吡啶,收率达到55%,纯度98%,该路线国内未见报道。72ACA与AE活性酯反应合成头孢噻肟酸,收率为90%,纯度95%以上,产物无须进一步提纯直接进行下面反应。在三甲基碘硅烷作用下,头孢噻肟酸与2,32环戊烯并吡啶反应,合成头孢匹罗二氢碘酸盐,收率65%。

参考文献:

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美国《化学文摘》收录陕西省石油和化工行业期刊中应用化工杂志排序第一名。

2005年应用化工杂志为美国《化学文摘》千种期刊表收录期刊。

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