磺酰脲类降糖药的合成

时。每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次，每日最大剂
量为30mg。为常用的第二代磺脲类降糖药。
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格列齐特（达美康）
英文名称：Gliclazide 分子式：C15H21N3O3S CAS 号: 21187-98-4
H N S
H N
N
O OO
达美康可以促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌 的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血 症。同时它还能促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制， 增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。
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甲苯磺丁脲
O OO
S
N H
N H
英文名称：Tolbutamide CAS 号: 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S
为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5g，每次0.5-1.0g，
每日2-3次。最大剂量为每日3.0g。本品现已不常使用。
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第二代磺酰脲类降糖药
素早起时分泌的作用，而被用作餐时血糖调节药；磺脲类
药物大部分经肝代谢后从肾脏排出，仅百分之五从肾脏排
出，故WHO推荐适用于轻中度肾功能不全的患者。
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格列吡嗪
英文名：Glipizide CAS 号: 29094-61-9
O
N N H
N
O OO S NN HH
分子式 C21 H27 N5 O4 S 格列吡嗪口服吸收好，达峰时间为1-3小时，半衰期约为5小
S
R1
N H
R2 N H
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格列苯脲
英文名称：Glibenclamide Cl CAS号：10238-21-8 分子式： C23H28ClN3O5S
O
N H O
OO SN H
在磺脲类药物中，降糖作用较强，且价格便宜，半衰
期长，是中长效制剂。本品口服后90分达到高峰，半衰期
约12-24小时，作用持续时间16-24h。它在肝内代谢，其
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作用机理
磺脲类药物的作用靶点为磺脲(SU)受体，通过关闭钾离子 通道（KATP）促进胰岛β细胞释放胰岛素实现降糖作用。
β细胞膜密集分布着钾离子通道（KATP），磺脲类药物
通过与调节亚基（SURI）磺脲受体结合，使其活化，引起
KATP通道关闭，进而促使细胞去极化、电压依赖性钾通道开
放、钙离子内流，最终导致富含胰岛素的分泌颗粒外吐、胰
岛素释放入血。
在治疗初期，它能刺激胰岛素分泌，导致循环过程中胰
岛素水平的升高，从而改善高血糖症；在治疗后期，它通过
提高靶细胞对胰岛素的敏感性而维持其降血糖作用。
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该类降血糖药都有R1S02NHCONHR2的基本结构，
但各自取代基R不同。
代谢产物经胆汁和肾脏排出各占50%。
格列苯脲降糖效果长，在临床使用中频发低血糖，由
于其主要经肾脏代谢，故受患者年龄和肾功能的限制。
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第二代磺酰脲类药物
随着第二代磺脲类药物的进一步发展，其作用方式，
代谢方式，以及药物间相互作用均得到改进。如格列吡嗪，
格列齐特半衰期较短，低血糖发生率较低，还有改善胰岛
O Cl
N H O
O N
N H N
O
NN H
O
R2
Me
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第一代磺脲类降糖药
第一代以甲苯磺丁脲，氯磺丙脲为代表。第
一代磺酰脲类降糖药R1为单取代苯，脲基上的取 代R2有一定的体积和亲脂性，甲基取代时无效。 乙基取代稍有活性。取代基为3-6个碳时，具有显
著的降糖活性，当碳原子数量超过12时，活性消
失。
由磺酰基和辅基组成。前者决定降糖作用， 后者决定作用强度和持续时间。
OO O
S
R1
N H
R2 N H
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甲苯磺丁脲 第一代磺 酰脲类药 物
氯磺丙脲
第二代 磺酰脲 类降糖 药
格列苯脲 格列吡嗪
第三代磺 酰脲类降 糖药2020/11/3
格列美脲
OO O
S
R1
N H
R2 N H
R1
Cl
第二代磺脲类降糖药的作用特点是吸收迅速，与血
浆蛋白的结合率高，作用强，且长效、毒性低。其中第
二代降糖药格列苯脲比第一代降糖药甲苯磺丁脲药效强
100倍。
此外，第二代磺脲类药物还具有其他作用，如格列
吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血小板凝聚性，
改善凝血及纤溶功能，同时对减缓糖尿病视网膜病变，
糖尿病早起肾脏病变等微血管并发症的发生有积极效果。
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第二代磺酰脲类降糖药
第二代磺酰脲类降糖药在结构上比第一代复杂。第
二代降糖药的R2为较复杂的酰胺乙基苯，R1是一个环己 基侧链。
第二代磺酰脲类降糖药代表药物为格列苯脲，格列
吡嗪等，后者降血糖活性较前者大数十至数百倍，口服
吸收快，作用强，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血
管不良反应的几率较小。 O O O
磺酰脲类降糖药的合成
S1210053 周牧星 S1210063 袁 铎 S1210058 程 勇 S1210059 魏强强
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本次报告框架
磺酰脲类药物的发现 磺酰脲类药物的作用机理 代表药物 代表药物的合成路线 简评
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磺脲类药物的发现
磺脲类药物是最早和使用最广泛的口服糖尿病药物。1942 年， Mercek Janbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时， 发现部分患者均死于低血糖发作。此后，Loubatiere 等对磺胺 类药物进一步研究发现其确实存在明确的降血糖作用，而对移 除胰腺的动物没有类似作用。表明其降糖效应是通过胰腺实现 的，这是人们第一次发现磺胺类药物的降糖特性。1945年，在 磺胺类药物抗菌感染的研究中，亦发现部分患者的低血糖反应，
再次表明了磺胺类药物的胰腺依赖性降糖作用。
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1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类 衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大 而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改 动。1956 年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，科学 工作者不断探索研究，进行了无数 次的试验和改进，相继 研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。
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第一代磺脲类降糖药
第一代磺脲类降糖药具有与受体亲和力
低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷ห้องสมุดไป่ตู้常
需服用较大剂量才能发挥降糖作用，因此不良
反应多，用药安全性差。同时，由于其作用时
间、用药剂量难控制性，以及频发的低血糖反
应，明显的肝功能损害，促进抗利尿激素不适
当等不良反应，导致目前临床上极少使用。