结直肠癌肝转移外科治疗的最新进展

结直肠癌肝转移外科治疗的最新进展
手术切除仍是结直肠癌肝转移的最有效治疗方法，近年来随着手术适应证、手术切缘等观念改变以及一些新技术如射频消融术、新辅助化疗、介入栓塞术等应用，使得原本不可切除的患者在经治疗后转变成可手术切除患者，有效提高了结直肠癌肝转移的手术切除率及改善了患者预后，延长生存时间。

标签：结直肠癌；肝转移；手术治疗
结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，在美国其占恶性肿瘤死因的第2位，在我国则位居恶性肿瘤死亡率的第5位，近年来国内结直肠癌发病率呈逐年上升的趋势[1]。

资料统计显示40%～50%结直肠癌患者死于肿瘤转移，其中約2/3的死亡原因与肝转移有关，对于发生肝转移的患者如能接受根治性切除手术5年生存率可达30%～50%，中位生存时间为35个月，相比之下无法切除肝转移灶者5年生存率几乎为0，而中位生存时间仅为6.9个月[2]。

鉴于晚期肿瘤的复杂性，结直肠癌肝转移患者手术切除率较低，且切除后复发率较高，因此如何提高根治性手术切除率、减少术后复发成为目前外科医生面临的重要课题。

本文针对近年来有关结直肠癌肝转移外科治疗的最新进展作一综述如下。

1 手术适应证
通过外科手术切除转移病灶是结直肠癌肝转移患者获得根治的唯一手段，随着近年来肝切除手术技术的改进和提高，肝切除手术相关病死率已大为降低、安全性显著提高。

按照传统的观点，外科切除结直肠癌肝转移的手术适应证仅限于病灶局限于半肝、转移灶不超过3个、肝转移灶发现于原发癌灶切除术后不少于12个月、无肝门淋巴结或肝外其他部位转移者、要求手术切缘超过病灶外1 cm 的正常肝组织，这样仅有10%～15%的患者获得肝切除的机会，已明显不符合现代医学的要求。

近年来美国肝胆胰协会认为只要转移灶能够完全切除、术后残余肝量能维持肝脏功能、相邻的肝段可以共用足够的血流和胆道者均应被视为可切除的手术指征[3]。

手术指征的扩大得益于肝脏外科技术和器械的改进、围术期管理的提高，大量的研究表明肝转移灶数目、大小、分布及手术切缘等不应成为影响患者是否能接受切除手术的主要因素[4]。

Muratore等[5]报道314例接受手术切除的结直肠癌肝转移患者中切缘阴性>1 cm与≤1 cm者术后5年无复发生存率差异无统计学意义（28.2% vs 23.5%，P>0.05），进一步分析显示切缘≤1 cm者中0.1～0.2 cm、0.3～0.5 cm、0.6～1.0 cm组间比较无复发生存率差异亦无统计学意义（P>0.05）。

毕新宇等[6]回顾性分析123例结直肠癌肝转移患者资料后结果显示，肝转移瘤数目≥4个和≤3个的5年存活率分别为11.7%和27.9%，差异无统计学意义（P>0.05）。

中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2010）》[7]中在传统标准的基础上将肝转移灶的手术指征进行改进和扩大，钟芸诗等[8]参照此标准比较了肝转移灶手术指征扩大后的2005-2010年与此前的2000-2004年的结直肠癌肝转移手术切除患者资料，结果扩大手术指征后的手术切除率由此前的25.1%上升至35.1%，差异有统计学意义（P＜0.05），而术后复发率（27.5% vs 36.7%）、5年总体存活率（43.0% vs 49.0%）及中位生存时间（43.7个月vs 55.7
个月）比较差异均无统计学意义（P>0.05），结果提示手术切除率显著提高，而手术效果并未受到影响，使得更多患者获得治愈的机会。

2 同时性结肠癌肝转移手术时机
长期以来对于结直肠癌同时合并肝转移手术时机一直存在争议，而争议的焦点是同期切除还是分期切除[9]。

结直肠癌同时合并肝转移具有更加恶性的生物学行为，以往观点认为不应同时切除原发灶和肝转移灶，即在原发灶切除后2～3个月后再进行肝转移灶切除，这样既能确保手术安全性，也可以在这段时间内能将一些隐匿性肝转移灶变为临床课件，以降低残余肝癌灶复发，但分期手术带来的是两次手术打击，麻醉及手术的相关风险明显增加，而且患者住院时间明显延长、医疗费用明显增高，而且原发灶切除的并发症可能会使得术后化疗延迟，可能导致肝转移灶的进展而使得病灶由原本可切除变成不可切除[10]。

随着近年来有关同期手术获得良好疗效的临床报道的增加，有关结直肠癌同时合并肝转移手术方式发生了改变。

一项纳入14篇关于一期和二期肝切除术涉及2588例同时性结直肠癌肝转移患者的临床荟萃分析结果显示，一期手术术后并发症明显低于二期手术（41.1% vs 44.8%）、出血量明显减少、住院时间明显缩短，差异均有统计学意义（P＜0.05），而在围术期死亡率、3年无瘤存活率、5年存活率及手术时间方面两组比较差异均无统计学意义（P>0.05），该研究结论认为在适当选择的患者中行一期手术可被视为首选治疗方案[11]。

另一项纳入9篇文献（美国4篇、日本1篇、德国2篇、中国2篇）的Meta分析结果也得出相似结论，对于同时性结直肠癌肝转移患者行同期手术和分期手术在围术期死亡率、5年生存率方面差异无统计学意义（P>0.05）[12]。

采取何种术式取决于患者病情、全身状况、术者经验及原发灶与肝转移灶进展程度，虽然越来越多临床报道表明同期手术与分期切除手术同样具有安全性和有效性，并体现出一定的优势，但总体来说这些报道多为回顾性分析研究，仍缺乏大样本、多中心的前瞻性随机对照试验的研究证据来支撑该结论。

此外，有国外学者认为对于直肠癌及较小的肝转移灶可选择同期切除手术，但考虑到手术的安全性，对于结直肠癌根治同期行较大范围肝转移灶切除时仍需谨慎选择[13]。

3 不可手术切除结直肠癌肝转移的治疗
目前认为对于患者耐受性差无法承受手术打击、原发灶不能根治性切除、切除肝转移病灶后剩余肝量不足、肝外存在不能切除的其他转移灶者作为不可切除的结直肠癌肝转移病[14]。

80%～90%的结直肠癌肝转移患者确诊时已丧失了根治性切除的机会，其5年生存率不超过2%，因此如何通过综合治疗来将不可切除的肝转移情况变为可切除的情况成为关注的焦点[15]。

目前比较受到认可的方法是通过新辅助化疗、射频消融等综合手段来将不可切除病灶转化为可切除病灶，提高患者生存率、延长生存时间。

术前化疗科降低肿瘤分期、缩小转移癌灶，倪敏[16]应用CapeOX方案（奥沙利铂130 mg/m2，第1天，静脉滴注；卡培他滨1000 mg/m2，第1～14天，口服，2次/d；3周为一疗程）对51例不可切除性结直肠癌肝转移患者进行新辅助化疗，结果22例（43.1%）在接受1～8周的化疗后缓解，其中15例行治愈性切除手术。

孙晴等[17]对比分析了FOLFOX方案（奥沙利铂联合5-Fu和亚叶酸钙）与FOLFIRI方案（伊立替康联合5-Fu和亚
叶酸钙）对不可切除的局限于肝转移的结直肠癌术前化疗的效果，结果显示FOLFOX方案与FOLFIRI方案化疗客观反映率分别为56.3%和42.3%，手术根治性切除率分别为34.4%和26.9%，显示两种方案均可作为不可切除结直肠癌肝转移的术前化疗的有效方法。

随着新辅助化疗临床报道的增多，其弊端也逐渐显现，如奥沙利铂化疗引起的相关肝血管性病变[18]、伊立替康引起的非乙醇性脂肪肝[19]等。

射频消融术能有效破坏肝转移灶的癌细胞，且操作方便，张文俊等[20]通过纳入分析26篇相关射频消融治疗不可切除结直肠癌肝转移临床文献后认为，射频消融术单独或联合使用可提高不可切除结直肠癌患者才临床疗效，尤其是对于直径≤3 cm的肝转移灶效果更优。

但也有学者认为原发性肝癌行射频消融术能更有效的局部控制肿瘤，但结直肠癌肝转移射频消融术与肿瘤局部控制并无明确相关性[21]。

射频消融术对肝脏损伤小，尤其是对于多发、位置深在的癌灶具有明显优势，在化疗基础上联合使用射频消融术能获得更好疗效，但关于其在结直肠癌肝转移治疗中的作用及地位仍存在争议，有待于更深一步研究来加以证实。

4 可切除结直肠癌肝转移患者的新辅助化疗
理论上来讲术前新辅助化疗能早期杀灭临床无法发现的微小转移灶、抑制癌灶进展及缩小病灶以提高手术根治术切除率[22]，但对于术后降低复发率及预后的改善术后起到积极效果仍需探讨。

苗成利等[23]对比分析了术前行新辅助化疗23例和直接手术治疗24例的结直肠癌肝转移患者临床效果，结果显示两种呼吸和循环系统并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05），新辅助化疗组1、3、5年生存率分别为83.3%、60.2%、37.5，直接手术组为84.8%、68.2%、32.5%，差异亦无统计学意义（P>0.05），但新辅助化疗组输血人数、住院时间、胆漏均明显高于直接手术组，差异有统计学意义（P＜0.05），主要原因可能与奥沙利铂引起的肝脏血管性病变有关，因此认为术前评估无明显手术禁忌证的可切除肝转移者可直接行手术治疗，能减少相应术后并发症。

Lehmann等[24]对有关肝脏手术及化疗的文献进行回顾性汇总分析后，结果显示对于结直肠癌肝转移可切除病灶患者进行术前新辅助化疗并未能获得令人信服的使患者生存获益的证据，而且大多数文献均提高因化疗引起的相关性脂肪性肝炎或肝窦阻塞综合征等并发症的有所增加，因此不建议行常规术前新辅助化疗，认为对于可切除病灶术后辅助化疗才是首选方案。

对于术后5-Fu联合化疗方案疗效是否优于单药5-Fu化疗方案，Ychou等[25]进行了相关的对比研究，将可切除的局限性肝转移灶患者完全切除后随机分为单药组和联合化疗组，结果两组无病生存期差异无统计学意义（21.6个月vs 24.7个月），而联合化疗组中性粒细胞缺乏发生率明显高于单药组（23% vs 7%），提示联合辅助化疗在无病生存期上并未体现出明显优势。

肝转移是影响结直肠癌患者预后的重要因素之一，肝脏也是结直肠癌最常见的转移器官[26]，手术切除仍是目前治疗结直肠癌肝转移的首选治疗手段。

严格掌握手术适应证有助于提高患者手术疗效、提高生存率。

对于综合评估后认为可手术切除者可根据患者具体情况来决定是否采取术前新辅助化疗，部分患者能通过新辅助化疗来延长生存期，但同时需注意化疗药物带来的副作用是否会影响手术效果。

对于无法手术切除的肝转移患者，可考虑通过新辅助化疗、射频消融等综合手段来将不可切除病灶转化为可切除病灶，以提高患者生存率、延长生存时
间。

综上所述，近年来有关结直肠癌肝转移外科治疗的进展主要体现在适应证的扩大、手术根治性切除率的提高及术后生存时间的延长，但对于是否同期手术、新辅助化疗是否使可切除肝转移患者获益、射频消融术在不可切除病灶肝转移患者的地位等问题仍有待于进一步深入研究来加以验证。

参考文献
[1]周燕荣.恶性肿瘤死亡流行趋势与控制[J].中国肿瘤，2011，20（4）：256-258.
[2] Vanden Eynde M，Hendlisz A.Treatment of colorectal liver metastases：1 review[J].Rev Recent Clin Trials，2009，4（1）：56-62.
[3] Pawlik T M，Schulick E D，Choti M A，et al.Expanding criteria for respectability of colorectal liver metastases[J].Oncology，2008，13（1）：51.
[4]黎焕，江勇，吴宝强，等.手术治疗为主的综合治疗在结直肠癌肝转移中的应用体会[J].肝胆外科杂志，2012，20（5）：370-372.
[5] Muratore A，Ribeto D，Zimmitti G，et al.Resection margin and recurrence-free survival after live resection of colorectal metastases[J].Ann Surg Oncol，2010，17（11）：1324-1329.
[6]畢新宇，李聪，阎涛，等.结直肠癌肝转移手术治疗123例疗效分析[J].中国实用外科杂志，2012，32（2）：133-144.
[7]中华医学会外科学分会胃肠外科学组，中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组，中国抗癌协会大肠癌专业委员会.结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2010版）[J].中华胃肠外科杂志，2010，13（6）：457-470.
[8]钟芸诗，朱德祥，朱烨，等.结直肠癌肝转移灶手术指征拓展临床应用评价——中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2010版）》应用体会[J].中国实用外科杂志，2013，33（8）：676-679.
[9]苏向前，杨宏.结直肠癌肝转移的手术治疗决策：同期切除还是分期切除[J].中国实用外科杂志，2013，33（8）：665-667.
[10] Pathak S，Sarno G，Nunes Q M，et al.Synchronous resction for colorectal liver metastases：the future[J].Eur J Surg Oncol，2010，36（11）：1044-1046.[11]魏猛，耿小平，赵红川，等.同时性结直肠癌肝转移行一期和二期肝切除术安全性及疗效荟萃分析[J].中国实用外科杂志，2013，33（5）：380-385.
[12]李宇杰，车向明，甘建新，等.同时性结直肠癌肝转移同期与分期手术疗
效的Meta分析[J].西安交通大学学报（医学版），2012，33（3）：365-369.
[13] Moug S J，Smith D，Leen E，et al.Evidence for a synchronous operative approach in the treatment of colorectal cancer with hepatic metastases：a cases matched study[J].Eur J Surg Oncol，2010，36（4）：365-370.
[14]Kishi Y，Abdalla E K，Chun Y S，et al.Three hundred and one consecutive extended right hepatectomics：evaluation of outcome based on systematic liver volumetry[J].Ann Surg，2009，250（4）：540-548.
[15]薛雾松，周春宇，刘会良，等.不可切除的结肠直肠癌肝转移治疗方案的进展[J].中国医药指南，2012，10（15）：84-87.
[16]倪敏.CapeOX方案新辅助化疗结合手术治疗不可切除的结直肠癌肝转移[J].中国普通外科杂志，2011，20（4）：347-351.
[17]孙晴，李德川.奥沙利铂或伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙用于不可切除的结直肠癌肝转移术前化疗的比较[J].实用肿瘤杂志，2012，27（4）：424-428.
[18] Cleary J M，Tanabe K T，Lauwers G Y，et al.Hepatic toxicities associated with the use of preperative systemic therapy in patients with metastatic colorectal adenocarcinoma to the liver[J].Oncologist，2009，14（11）：1095-1105.
[19] Fiorentini G，Aliberti C，Tilli M，et al.Intra-arterial infusion of irinotecan-loaded drug-eluting beads（DEBIRI）versus intravenous therapy （FORLFIRI）for hepatic matastases from colorectal cancer：final reasults of a phase Ⅲstudy[J].Anticancer Res，2012，32（4）：1387-1395.
[20]张文俊，胡芳娟，梁文波.不可切除结直肠癌肝转移的射频消融治疗[J].中华肿瘤防治杂志，2010，17（24）：2075-2078.
[21] Liu C H，Arellano R S，Uppot R N，et al.Radiofrequency ablation of hepatic tumours：effect of postablation margin on lacal tumor progression[J].Eur Radiol，2010，20（4）：877-885.
[22]白东晓，李保中，肖建安，等.FOLFOX化疗在结直肠癌肝转移手术治疗中的临床分析[J].医药论坛杂志，2011，32（8）：92-94.
[23]苗成利，荣维淇，吴健雄，等.新辅助化疗对结直肠癌肝脏转移瘤肝切除术后的影响[J].苏州大学学报（医学版），2011，31（4）：639-641.
[24] Lehmann K，Richenbacher A，Weber A，et al.Chemotherapy before liver resection of colorectal metastases：friend of for？[J].Ann Surg，2012，255（2）：237-247.
[25] Ychou M，Hohenberger W，Thezenas S，et al.A randomized phase Ⅲstudy comparing adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer[J].Ann Oncol，2009，20（12）：1964-1970.
[26]曉华，陈超，傅继勇，等.结直肠癌肝转移治疗效果评价及预后的影响因素分析[J].中国医学创新，2012，35（9）：45-46.。