炎性微环境与肝癌发生间关系的研究进展

肝癌在世界范围内位居引起肿瘤相关死亡病因的第3位［1］。由于手术后的局部复发和转移，肝癌患者的5年生存率低于5%［2］。目前，其发病机制尚未完全明了。近年来，炎性反应与肿瘤间的关系越来越受到重视，在肿瘤中出现的炎性细胞和炎性介质也表明炎性反应与癌症的核心能力获得有关［3］。肝癌与炎性反应之间的关系成为学者关注的热点。90%的肝癌由慢性肝脏损害发展而来，因此它是一种肿瘤周围炎性微环境与肿瘤细胞之间相互作用引起的与炎性反应密切相关的肿瘤。肝癌基质环境由肝星状细胞、

炎性微环境与肝癌发生间关系的研究进展

王凤梅1，李　超2，贾文玲1，杨雪莲1

Advances in relationship between local inflammatory microenvironment and the occurrence of hepatocellular carcinoma

WANG Fengmei 1, LI Chao 2, JIA Wenling 1, YANG Xuelian 1

[摘要]　

近年来，肝癌发病过程中局部炎性微环境与其发病机制间关系的研究受到广泛关注。肝癌炎性微环境中各种细胞成分和炎性因子在肝癌的发生和发展中发挥着重要的作用。本文就炎性微环境与肝癌发生和发展间关系的研究进展进行综述，为肝癌临床治疗开辟新的途径，并提供新的思路。[关键词]　肝肿瘤；炎症；细胞；细胞因子类；微环境

[ABSTRACT]　

R e c e n t l y , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n l o c a l i n f l a m m a t o r y microenvironment and occurrence of hepatocellular carcinoma has been widely concerned. Many cell components and cytokines in inflammatory microenvironment of cancer play an important role in occurrence and development of hepatocellular carcinoma. This review summarizes the advances in relationship between local in fl ammatory microenvironment and the occurrence and development of hepatocellular carcinoma, in order to provide new methods and thoughts for treatment of hepatocellular carcinoma.

[KEY WORDS]　Liver neoplasms; Inflammation; Cells; Cytokines; Microenvironment

DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2015.55.397[作者单位]

甘肃省武威肿瘤医院 1.肝病科；2.胸外科，甘肃 武威　733000

[中图分类号]　R735.7　[文献标志码] A [文章编号]　1000-7431 (2015) 11-1282-05

AUTHORS FROM

1. Department of Liver Diseases;

2. Department of Thoracic Surgery, Wuwei Tumor Hospital of Gansu Province, Wuwei 733000, Gansu Province, China

Correspondence to: WANG Fengmei（王凤梅）E-mail: wangfm1304@

TUMOR , 2015, 35 (11): 1282-1286

FINANCIAL DISCLOSURE: The authors have

indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose.

Received 2015-05-26　Accepted 2015-07-06Copyright© 2015 by TUMOR All rights reserved

巨噬细胞和内皮细胞等构成，他们对肝癌的启动、进展和转移有重要的作用。同时，肿瘤细胞也对这些细胞产生影响，构造一个适合维持肿瘤生长的微环境［4］。肝癌细胞与这些基质细胞相互作用，产生许多炎性因子[如：白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-17和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等]，与肿瘤基质环境共同构成了有利于肝癌细胞增殖的炎性微环境。本文主要对炎性微环境中各种细胞因子和炎性细胞与肝癌发生间关系的研究进展进行综述。

肿瘤　TUMOR Vol. 35, November 2015

1282综述・Review

1　炎性因子与肝癌发生和发展的关系

1.1　IL

在动物模型中，IL-6的表达与肝炎迅速进展为肝癌有关［5］。IL-8是单核细胞和淋巴细胞强有力的趋化因子，可以诱导肿瘤血管生成和转移的发生［6］。

研究显示，缺乏IL-17，小鼠肝癌细胞的生长被抑制，而给予重组IL-17则可重新促进小鼠肝癌细胞的生长。IL-17促进肝癌细胞生长主要是通过抑制CD8＋T细胞的抗肿瘤反应实现的。研究表明，IL-17A诱导肿瘤细胞产生趋化因子配体5，促进髓源性抑制细胞（myeloid derived suppressor cell，MDSC）在趋化因子配体5/趋化因子受体2依赖性的肿瘤部位浸润。IL-17A促进MDSC的抑制活性，增强肿瘤的免疫抑制。此外，作为一种正反馈，MDSC可诱导T细胞通过IL-1β和IL-23产生诱导分泌IL-17A的γδ-T细胞，IL-17A可提高MDSC产生IL-1β和IL-23的能力［7］。另外，IL-17还可以通过激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）通路，由IL-6/Janus酪氨酸蛋白激酶2（Janus protein-tyrosine kinase 2，JAK2）/信号转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）直接作用于肝癌细胞，发挥促进肿瘤的作用［8］。

IL-8和IL-17可通过活化血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导新血管的生成。此外，它们还可以通过增强基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-2和-9的活性而增加恶性肿瘤潜在的转移能力［9］。肝癌组织中神经降压素（neurotensin，NTS）表达上调，同时伴随着肝癌组织中局部微环境炎性反应的上调和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）发生的增多。90.91%的NTS（＋）的肝癌组织中存在IL-8，且其表达水平与NTS蛋白的表达水平呈显著正相关，该现象提示在肝癌中NTS/IL-8信号通路的激活与肝癌局部微环境炎性反应加剧、EMT增多和预后不良有关。同时发现，肝癌组织中NTS和IL-8的表达水平共同上调者则VEGF和MMP-9的表达水平也上调［2］。在炎性微环境中，肝癌细胞通过p38丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）、细胞外信号调节激酶l/2（extracellular signal-regulated kinase l/2，ERK 1/2）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）/Akt信号通路自动生成IL-8，其中p38 MAPK是一个激活核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路和调节IL-8表达的核心因素［10］。IL-8的主要作用为（1）诱导EMT发生，增加肿瘤细胞的转移

和浸润能力；（2）与JAK2/STAT3/锌指转录因子Snail信号通路相关。因此，肿瘤组织中浸润的巨噬细胞可以通过IL-8激活JAK2/STAT3/Snail信号通路从而诱导肝癌细胞发生EMT［11］。

研究发现，根据肿瘤细胞分泌的IL-10水平将36例乙型肝炎诱发的肝癌患者分为低IL-10分泌组和高IL-10分泌组。在低IL-10分泌组肿瘤组织中，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）群中包括较多增殖能力强且产生干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的细胞；而高IL-10分泌组肿瘤组织中TILs的增殖能力与肿瘤细胞分泌IL-10的水平呈负相关。在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）诱导的肝癌中，肿瘤组织分泌低水平的IL-10，导致TILs的活性增强［12］。

1.2　肿瘤生长因子-β（tumor growth factor-β，TGF-β）和TNF-α

在用二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌模型中，TGF-β的表达水平上调。TGF-β可促进分化的Foxp3（＋）CD4（＋）T细胞在体外的增殖。然而，TGF-β受体特异性抑制剂Sm-16可阻断TGF-β通路，抑制肝癌的进展，下调Foxp3（＋）CD4（＋）T细胞的比例。在肝癌患者中，Foxp3（＋）CD4（＋）T细胞与TGF-β之间也存在关联，TGF-β的表达水平与肝癌的进展有关。TGF在肝癌的进展中是必须的，其通过介导Foxp3（＋）CD4（＋）T细胞极化而参与肝癌的进展过程［13］。

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是由巨噬细胞分泌的，其与恶性肿瘤的转移有关。TNF和HGF在肿瘤微环境中的过度表达与肝癌的低分化和微血管浸润有关。肝脏炎性微环境可促进肝癌病理分级的下降和肝癌微血管的侵犯［14］。TNF-α可显著诱导p38 MAPK、ERK和Akt的磷酸化以及肝癌细胞分泌IL-8，IL-8在启动促进肿瘤生长及影响患者预后的炎性微环境中起着至关重要的作用［10］。

骨髓间充质干细胞在炎性反应的影响下可促进肝癌转移。用IFN-γ和TNF-α预处理骨髓间充质干细胞后的上清液处理肝癌细胞可以模拟骨髓间充质干细胞对肝癌转移的促进作用。用上述上清液处理肝癌细胞，可导致EMT 发生，EMT的发生与骨髓间充质干细胞受细胞因子刺激后产生TGF-β有关。联合应用IFN-γ和TNF-α可以上调骨髓间充质干细胞TGF-β的表达，促进肝癌的转移及肝癌细胞EMT的发生，肝癌中出现EMT者无瘤间期更短且