第二章 药物合成工艺路线的设计和选择资料

32
32
一、逆合成分析法 氯法齐明（clofazimine）合成路线：
33
33
一、逆合成分析法 地衣酸（usnic acid）合成路线：
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
22
22
一、逆合成分析法 杂环是构成有机化合物的重要结构单元。在已知 的有机化合物中，杂环化合物约占65%。 杂环是药物中极为常见的结构片段，在肿瘤、感 染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治疗药物 中屡见不鲜。 在利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线 的过程中，一种方式是将杂环作为独立的结构片 23 段引入到分子中；另一种方式是将杂环作为切断 对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，通过 构建杂环来完成目标分子的合成。
27
一、逆合成分析法
28
28
一、逆合成分析法 肌安松（paramyon）合成路线：
29
29
Biblioteka Baidu
一、逆合成分析法 川芎嗪（ligustrazine）合成路线：
30
30
一、逆合成分析法 姜黄素（curcumin）合成路线：
31
31
一、逆合成分析法 (-)-司巴丁（(-)-sparteine）合成路线：
4
4
优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药， 化合物专利即将到期的药物和产量大、应用广泛 的药物。 优化路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安 全、环境友好等特征。 药物合成工艺路线的研究内容涵盖合成工艺路线 的设计和合成工艺路线的选择两方面。
5
5
第二节 工艺路线的设计
6
6
一、逆合成分析法
10
一、逆合成分析法 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
11
11
一、逆合成分析法 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
12
12
一、逆合成分析法
13
13
一、逆合成分析法
14
14
一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。 切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才 能分”。在药物合成路线设计的实际工作中，通 常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键 15 作为切断位点。 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的 设计思路就越开阔。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又 称切断法（the disconnection approach）和 追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最 常用的方法。 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复 杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程 7 ，与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成，或“反”合成。
15
一、逆合成分析法 氟康唑（fluconazole）逆合成分析：
16
16
一、逆合成分析法 氟康唑（fluconazole）合成路线：
17
17
一、逆合成分析法 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量 简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建。 但需要特别注意的是，追求路线的简捷不能以牺 牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等 关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工 艺过程的难易等因素。 在路线设计的过程中，要求设计者对反应（特别 是关键反应）的选择性有充分了解，尽量使用高 18 选择性反应，减少副产物的生成。必要时，需采 用保护基策略，提升反应的选择性，以获取高质 量的产物。
23
一、逆合成分析法 非布索坦（febuxostat）逆合成分析：
24
24
一、逆合成分析法 非布索坦（febuxostat）合成路线：
25
25
一、逆合成分析法
（三）利用分子对称性进行逆合成分析方法与策略
分子对称性（molecular symmetry）是指分子 的几何图形的对称性。 分子对称性可通过对称操作和对称元素来描述。 不改变物体内部任何两点间的距离而能使物体复 原的操作就叫对称操作，包括反演、旋转、反映 、旋转反演、旋转反映等。 26 施行对称操作时所依赖的几何要素（点、线、面 等）被称为对称元素。
7
一、逆合成分析法
8
8
一、逆合成分析法 Robinson托品酮合成法：
9
9
一、逆合成分析法 当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。 Corey提出了切断（disconnection）、合成子（ synthon）和合成等价物（synthetic equivalent ）等概念。 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 10 找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适 的起始原料。
26
一、逆合成分析法 某些药物、药物合成中间体或生物活性物质具有 分子对称性。 在设计这些目标分子的合成路线时，可巧妙利用 其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两 个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物， 或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称 性的合成等价物，从而大幅度简化逆合成分析过 程，设计出简捷、高效的合成路线。这种合成路 27 线设计方法被称为分子对称法，它是逆合成分析 法的一种特例。