4、新型口服抗凝药达比加群酯相关文献阅读报告-李平

dabigatran
临床研究
1、BISTRO Ⅰ： 目的：第一个针对达比加群酯安全性的临床试
验，该研究2000 年10 月～2001年9 月在瑞典和 挪威纳入314 例全髋关节置换术后患者，多中 心、开放、设计剂量梯度(12.5、25、50、100、 150、200、300mg，2 次/d，或150、300mg，1 次/d)研究，旨在确定治疗窗。
新型口服抗凝药达比加群酯相关 文献阅读报告 （Dabigatran,Pradaxa®）
中山医院临床药师培训基地 心血管专业 李平 June.2014
纸质说明书资料（2013-2-22核准）
纸质说明书篇幅很大，比A3纸还大一圈，正反两面
性状 胶囊，内装黄色颗粒
规格 110mg，150mg (以达比加群活性 成分计，不包含甲磺酸盐)
用法用量 成人 150 mg bid po，80岁以上 110 mg bid po，出血风险、肾功能不全患者 110 mg bid po
禁忌 过敏，重度肾功能不全CrCl<30ml/min； 威胁生命的肝病；活动性出血；显著出血风险 （近期溃疡，赘生物、血管畸形、手术操作）； 机械人工瓣膜
禁忌 同时联用其他抗凝药（肝素、华法林）， 环孢菌素、他克莫司、酮康唑片、伊曲康唑胶 囊、决奈达隆
结果：症状性深静脉复发率达比加群酯组及华法林组无差异，主要 或临床相关出血率相当，尽管达比加群酯有更高的胃肠出血趋势， 但两组胃肠出血相对风险相当; 提示达比加群酯治疗急性深静脉血 栓的有效性及安全性与华法林相当，但达比加群酯更易发生消化不 良。
临床研究
结果：未见大出血事件，但最高剂量组 300mg， 2 次/d) 在接受治疗初始几日内20例受试者2例 出现多部位出血，提示达比加群酯较大剂量口 服仍安全，治疗剂量窗为12.5～300 mg，2 次 /d。
临床研究
2、BISTROⅡ： 目的：多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量
效关系，并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/ 膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异。
结果：深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降 低，与剂量呈显著的剂量依赖性，同样剂量下，分次给 药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)外，达 比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素，安 全性好，除低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组 外，其他各组大出血发生率均与依诺肝素组接近。表明 达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全， 合理剂量为100～300 mg /d
口服本品后, 达比加群的绝对生物利用度为3%~7% （6.5%），表观分布容积60-70 L， 血药浓度最快在口服1 h（0.5-2h） 达峰，半衰期14‐17 h(健康人11h，老年人1214h)，多次给药3d 后血药浓度达稳态。
口服去胶囊壳（HPMC材质）的本品比完整的胶囊剂型的 生物利用度高（比不剥壳提高75%）, 因此, 胶囊不得咀嚼、 掰开或压碎后倒入饮料中服用。
常见不良反应 贫血、鼻出血、胃肠道出血、 腹痛、腹泻、消化不良
该药物在国外指南中的地位
美国心房颤动指南： 2011 年美国心房颤动指南进行了更新，指南建议，
达比加群可作为华法林的替代治疗。其推荐建议 如下所示： 1b 级推荐：用于预防下述患者的脑卒中和全身栓 塞危险：阵发性或持久性房颤患者；在脑卒中或 全身栓塞危险因素，但未植入人工心脏瓣膜或无 严重血液动力学障碍的瓣膜病患者，无严重肾功 能衰竭（肌酐清除率<15ml/min）或晚期肝病（基 线凝血功能受损）患者； 不推荐使用建议：对于正在应用华法林治疗并密 切监测INR 的房颤患者，不推荐立即换用达比加群， 因为换用达比加群需要增加服药次数（每日2 次） 且有可能增加心肌梗死发病率。
适应症
◦ 预防存在以下因素的非瓣膜性房颤患者的 卒中和全身性栓塞(SEE)
既往卒中史
• TIA • SEE
左室EF<40%
有症状的心衰 • NYHA>Ⅱ级
>75岁
>65岁且伴有
• 糖尿病 • 冠心病 • 高血压
勃林格殷格翰 Boehringer Ingelheim 生产
纸质说明书资料（2013-2-22核准）
4、RECOVER： 目的：RECOVER 研究是一项针对急性深静脉血栓治疗的Ⅲ期全球性、
随机、双盲、平行临床研究，旨在比较达比加群酯与华法林治疗的 有效性及安全性。共纳入2539 名急性深静脉血栓患者，采用非口 服抗凝药物( 静注普通肝素或皮下注射低分子肝素) 初始治疗8～11d 后，随机分为达比加群酯组及华法林组( INR 控制在2.0～3. 0) 。
药理、药动学ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ数
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是 dabigatran 的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服 经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的 dabigatran
dabigatran 结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止 纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络 的最后步骤及血栓形成。dabigatran 可以从纤维蛋白一凝 血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用
临床研究
3、RE‐MODEL、RE‐MOBILIZE、RENOVATE、RE‐NOVATEⅡ： 共纳入病例数超过10000 例。 结果：在预防全髋/膝关节置换术后深静脉血栓方面，达比加群酯
至少与依诺肝素疗效相似，但不优于较高剂量的依诺肝素，较大剂 量的达比加群酯与依诺肝素疗效同等，安全性类似。
国外资料概述
达比加群酯：627.75 甲磺酸盐：723.86
规格：美国上市：75mg、150mg 适应症：全髋/膝关节置换术后DVT 的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风 和全身性栓塞的风险 用法用量： CrCl>30ml/min：150mg orally，一天2 次； 15 ml/min <CrCl<30ml/min：75mg orally，一天2 次； 在临床治疗过程中，需评估肾功能情况并适时调整剂量； 指导患者不要咀嚼、破坏或打开胶囊；