房颤合并PCI后患者抗栓治疗策略(全文)

房颤合并PCI后患者抗栓治疗策略（全文）

1、概要

流行病学调查显示，心房颤动（Atrial fibrillation ，AF）是最常见的心律失常，总人口中AF发生率大约1％－2％，并经常伴有冠心病(coronary artery disease ，CAD）高血压、心力衰竭、心脏瓣膜病等多种疾病，显著增加患者住院率和死亡率，降低生存质量。在中国，约有800万（0.61％）人患有房颤。既往研究报道，随着人口老龄化，房颤合并PCI 后患者比例逐渐增加，大大增加了患者院内死亡率及其他不良事件的发生率。[1, 2]

房颤与PCI后血栓形成的不同机制导致了治疗方法的不同。ACTIVE 研究表明，P2Y12抑制剂和阿司匹林联合的双重抗血小板治疗（Dual antiplatelet therapy，DAPT）在降低经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者血栓风险方面要优于口服抗凝药物（O ral anticoagulants，OACs），但OACs在降低AF患者缺血性脑卒中风险方面优于DAPT。2010年ESC房颤患者管理指南推荐DAPT、OACs三种药物合用的三联疗法，但Lamberts M等人将2000年至2009年期间接诊的11480名PCI后房颤患者纳入研究，发现应用该抗栓疗法可分别显著降低两者的血栓风险、但增加出血风险。Lou B

等人将8项RCT研究，共10861例AF合并PCI后患者进行Meta分析，比较DAPT联合维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonists，VKAs），如华法林或新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）的三联抗栓治疗方案和单一抗血小板治疗药物联合华法林或NOACs的双重抗栓治疗方案的临床疗效和安全性。结果表明与三联抗栓治疗相比，双重抗栓治疗在减少卒中、支架内血栓形成、主要不良心血管事件和全因死亡率方面有着相当的作用，但可显著降低出血风险。[3－5]

因此对于房颤合并PCI后患者采用何种抗栓治疗方案来平衡支架内血栓形成与出血性卒中风险、使患者最大获益成为目前临床研究的热点。

2、现有指南对新型口服抗凝药的推荐

对于AF合并PCI后患者的抗栓治疗，2013年ACCF/AHA 急性心肌梗死诊治指南则建议对于CHADS2 评分≥2，存在机械心脏瓣膜、静脉血栓塞或高凝血异常的患者，应该在DAPT基础上给予VKAs治疗。但该指南的未对NOACs进行评估，因此对其使用尚未做出建议。[6]

2016年ESC房颤管理指南认为VKAs和NOACs对预防AF患者的卒中均有效。但与VKAs相比，NOACs可明显减少卒中或系统性栓塞事件19％（RR 0.81；95％CI 0.73–0.91；P=0.0001）。且接受NOACs

治疗的患者死亡率低10％（RR 0.90；95％CI 0.85－0.95；P= 0.0003），颅内出血减少一半（RR 0.49；95％CI 0.38－0.64；P= 0.0001）因此建议可考虑在三联/双联治疗方案中加入NOACs。[7]

2017年ESC/EACTS冠心病双抗治疗指南指出大约6－8％的接受PCI的患者由于心房颤动、机械心脏瓣膜或静脉血栓栓塞等各种疾病而有长期口服OACs的适应症。强调对于PCI术后的患者，无论使用何种类型的支架，均应考虑使用阿司匹林，氯吡格雷和OACs三联治疗1个月；对于具有高缺血风险的患者，依据实际情况，酌情延长至1－6个月；证据级别均为IIA B。[8]

2018年EHRA关于NOACs的实践指南指出, 和华法林相比, NOACs在房颤合并冠脉疾病患者中同样具有优势。达比加群具有临床净获益且不增加总心肌缺血事件。研究显示对于老年非瓣膜性房颤患者, 和华法林相比, 达比加群并不增加心梗, 且显著降低缺血性卒中和颅内出血风险, 有明显的生存获益, 但胃肠道大出血会有所增加。[9]

因此越来越多的证据表明，NOACs有望逐步取代VKAs对房颤合并PCI后患者进行抗栓治疗。

3、新型口服抗凝药临床研究进展

目前已经完成了3项国际多中心随机对照试验研究, 针对不同的NOACs在PCI术后或ACS合并AF患者进行抗栓治疗。PIONEER AF－PCI研究将2124名房颤合并PCI后患者纳入研究，以1：1：1的比例随机分为三组，分别给予低剂量利伐沙班（15 mg，od）加P2Y12抑制剂治疗12个月；非常低剂量利伐沙班（2.5 mg，bid）加DAPT治疗1个月、6个月或12个月；使用VKAs（qd）加DAPT治疗1个月、6个月或12个月的标准治疗方法，主要研究终点是有临床意义的出血（心肌梗死溶栓试验定义的出血或需要医疗干预的出血），从而观察利伐沙班联合一种或两种抗血小板药物抗凝的有效性和安全性。结果显示，接受利伐沙班治疗组的出血率显著低于接受标准治疗组，而心源性及脑卒中的死亡率三组相似。表明NOACs可提供优于VKAs的优点。[9]

RE－DUAL PCI研究将2725名PCI后非瓣膜性房颤患者根据年龄和地区随机分为3组，分别给予华法林、阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）依据置入支架类型服用1至3个月；达比加群（110 mg，bid）加一种P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）；达比加群（150 mg，bid）加一种P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛），观察主要终点为支架血栓事件及支架术后临床相关出血事件, 平均随访14个月。结果表明，110mg和150mg达比加群组出血事件发生率均显著低于华法林组，三组相比，栓塞事件发生率无统计学意义。且两种剂量的达比加群均可较好的平衡出血与血栓栓塞风险，这为临床医生提供了新的选择。[11]

AUGUSTUS研究将4600名房颤合并PCI后并且正在应用P2Y12抑制剂的患者纳入研究，采用2 x 2因子设计，将阿哌沙班与VKAs和阿司匹林与安慰剂进行比较，观察主要和临床相关的非主要出血的复合终点，以及全因死亡和全因住院率。从而研究四种抗栓方法对于房颤合并PCI后患者的风险和益处。结果表明，阿哌沙班+ P2Y12抑制剂联合治疗与P2Y12抑制剂+ 华法林或P2Y12抑制剂+ 华法林+ 阿司匹林方案相比，出血和全因住院率更少，缺血事件无显著差异。该研究再次证实房颤合并PCI后患者使用NOACs + P2Y12抑制剂具有更优的安全性。[12]

目前对于NOACs在动脉领域的探索结果显示其增加出血事件呈剂量依赖性，且2015年，发表在Lancet期刊上的专家建议，因为利伐沙班是唯一可降低ACS死亡率的NOACs，再次强调对于合并冠心病的房颤患者，首选利伐沙班。[13－15]

4、展望

抗凝和抗血小板治疗是房颤合并PCI后患者降低心血管事件的关键环节和永恒的话题。房颤合并PCI后患者抗栓治疗应根据栓塞和出血的风险权衡利弊选择抗凝与抗血小板药物的联合治疗方案。相信未来随着指南共识的不断推出和高质量临床实验提供相应的有效结果, 将对该类患者起