抗生素的分类及耐药机制

比例(%) 50.9 31.9 19.0
喹诺酮类
氨基糖甙类 大环内脂类
19.6
8.4 4.0
其他
17.1
不规范的给药方式给临床带来的危害
临床不规范的给药方式将导致 • 药物浓度长时间低于细菌MIC值 • 细菌不能彻底清除 • 可能有助于耐药细菌的产生
规范的给药方式
--足量抗生素治疗的结果
规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗 T>MIC>40-50%
源自文库
美罗培南（美平） 帕尼培南 (克倍宁) 厄他培南(怡万之) 比阿培南(安信)
洋葱假单胞菌及嗜麦芽 窄食单胞菌效差）
碳青霉烯类
亚胺培南 泰能 Imipenem G+菌 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 对去氢肽酶 稳定性 中枢毒性 ++ ++ +++ ++~+++ +++ 不稳
美罗培南 美平 Meropenem +~++ ++++ +++ +++ 稳定
有关抗菌药物
β -内酰胺类 氨基糖苷类 氯霉素
β -内酰胺类 喹诺酮类 利福平
产生的主要细菌
GNR、葡萄球菌、淋球菌 GNR、葡萄球菌、肠球菌 GNR、葡萄球菌
MRSA、PRSP GNR GNR 、葡萄球菌、链球菌、 奈瑟菌
万古霉素 β -内酰胺类 喹诺酮类 喹诺酮类 氨基糖苷类 多数抗菌药
VRE GNR 、葡萄球菌、链球菌、 支原体 GNR
患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等） 价格低, 毒性小 良好大的药代动力学特性 青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案
不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普 通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等
二、急诊常用抗生素
1、氨基糖苷类临床应用
链霉素、阿米卡星、奈替米星、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、 庆大霉素、核糖霉素、小诺米星、妥布霉素、大观霉素等。 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌、无抗厌氧菌作用 链霉素 结核、波浪热及某些心内膜炎 庆大霉素 G-杆菌感染 妥布霉素 抗铜绿假单胞菌 阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效 奈替米星 抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差， （立克菌新） 但耳、毒性较低 阿贝卡星 对MRSA有较强抗菌作用 （arbikacin） 需与其他药联合应用； 细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药
•
•
5. 主要作用于G-杆菌的青霉素类：美西林、匹美西林。 对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用， 对G+菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性
二、头孢菌素抗菌活性和酶稳定性的比较
头孢菌素分 类 第1代 第2代 第3代 第4代 抗菌活性 对G+菌 ++++ +++ + ++ 对G－菌 + ++ +++ ++++* 对β-内酰胺酶的稳定性 金葡菌 +++ ++ + ++ G－杆菌 + ++ +++ * +++
耐药菌
细菌耐药--全球性难题
1920～1960年 1960～1970年 70年代末～今 G+菌 葡萄球菌链球菌 G-菌 铜绿假单胞等 G+ G-菌
MRSA VRE PRP ESBLs IB
耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐青霉素肺炎链球菌 超广谱β-内酰胺酶（G-） 诱导性β-内酰胺酶（G-）
细菌学清除
细菌学治愈: • 97% 临床治愈 • 临床感染的症状与体症 迅速消退 • 防止耐药菌的传播
敏感菌 耐药菌
Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782
不规范的给药方式
--不足量抗生素治疗的结果
不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗 T>MIC<30-40%
依据PK/PD抗菌药物分类
浓度依赖性 时间依赖性
与时间有关，但抗菌活性持 续时间较长
时间依赖且 对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度 抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关 PAE或T1/2较长
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 两性霉素B、甲硝唑
多数β-内酰胺类、 天然大环内酯类
糖肽类、阿奇霉素、
利奈唑胺
主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC
3、 其他β –内酰胺类
头霉素类（类二代） 头孢西丁、头孢美唑 氧头孢烯类（类三代） 拉氧头孢
单环类 氨曲南（君刻单） 碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 （泰能） 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效
不宜用于铜绿假单胞菌感染
抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶
超广谱 对酶稳定
多重耐药菌引起的严重感染 （但对MRSA、屎肠球菌、
医护人员认知不足： •各种药物的特性 •规范用药的重要性
头孢呋辛1.5g, Bid/3.0g, qd 头孢呋辛0.75g, q8h
如果医生完全规范给药，实际上有阻力： •造成护士的工作量增加 •门急诊的病人顺应性差
一天一剂使用的药物---方便，有效，经济
国内临床各类抗感染药物应用比例
抗菌药物 -内酰胺类 头孢菌素类 青霉素类
急诊抗生素治疗特点
• 往往需要先治疗再诊断 （shoot first, ask questions later.)
在某些患者（如怀疑脑膜炎、G-菌败血症）早期经 验性治疗是急诊抢救重要组成部分。一般在抗生素治疗 前先做血或其他体液培养。对怀疑脑膜炎患者，诊断性 腰穿取得脑脊液前或同时进行应立即开始抗生素治疗。
• 杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖 性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴 露效应 每日一次剂量理论基础 • 可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用
• 可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重—— 需要机械通气
2、β -内酰胺类抗生素
（一）青霉素类
1. 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V 等。 多种G+菌感染，如溶血性链球菌、肺炎链球菌、厌氧球菌、 白喉杆菌、百日咳杆菌、梭状芽胞杆菌、放线菌属和螺旋体等感染， 脑膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染。
临床常见耐药菌变迁
近年来临床上发现耐药细菌变迁：
A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高； 凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多； B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播； C．耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现； D．超广谱β -内酰胺酶（ESBL）耐药细菌显著增多 肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等 E．头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。 阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。 F．MDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。
支原体、衣原体、立克次体、分枝杆菌、奴卡菌和真菌等耐药。
2. 耐青霉素酶青霉素类 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。
对葡萄球菌(金葡和凝固酶阴性葡球)不产酶和产青霉素酶株有作用
限用于产青霉素酶 并对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。
•
3. 广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。 对肠杆菌科细菌也有抗菌作用。阿莫西林作用较强。 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类： 1) 羧基青霉素如羧苄西林、替卡西林。 2) 脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin) 3) 苯咪唑类青霉素，如阿洛西林、美洛西林 对肠杆菌科作用更广更强，铜绿假单胞菌有良好作用。 用于铜绿假单胞菌和多数肠杆菌科细菌和厌氧菌混合感染。
什么是耐药？
• 耐药性（drug resistance）是指细菌对药物 所具有的相对抵抗性。（固有耐药性/获得耐药 性） • 耐药性的程度：以该药对细菌的最小抑菌浓度 （minimum inhibitory concentration, MIC ）表示。
图
细菌耐药机制示意图
耐药机制
产生各种灭活酶 β -内酰胺酶 氨基糖苷钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 靶位改变 PBPs改变 DNA旋转酶改变 RNA多聚酶改变 合成D丙氨酸 D-乳酸，阻结合 泵出增多 膜通透性减少 生物膜形成
浓度
MIC
Total 时间
抗菌药物在体内的作用主要决定 于药代动力学和 MIC.
临床常见头孢菌素的半衰期
头孢曲松是半 衰期最长的头 孢菌素： •6~10小时 •平均 8小时
头孢曲松 头孢替坦 拉他头孢 头孢派酮 头孢他啶 头孢唑啉 头孢唑肟 头孢磺啶
1克静脉注射
头孢呋辛 头孢噻肟
头孢孟多 头孢甲肟 头孢西丁 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Knothe et al., 1984
误区：
发热患者肯定存在感染，应使用抗生素 血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素 只要有炎症，就应使用抗生素 某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素 使用激素患者，应使用抗生素
急诊抗生素选用时应考虑
• 选择的抗生素应覆盖常见病原菌
– 不同部位的常见病原差别 – 不同地区与不同年代的耐药性变迁
• • • •
抗生素的分类
及耐药机制
东华医院急诊科
内容
• 抗生素的相关概念 • 抗生素的分类 • 不规范的给药方式所导致的后果-----
菌株耐药
• 急诊科常见抗生素的合理应用
概念
抗生素（antibiotic ）：
微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或 抑制其它微生物的产物。有天然和人工半合成 两类。
抗菌药物－按杀菌活性分类
铜绿假单胞菌等
细菌耐药的临床对策
－寻找新的抗感染药物
－限制人以外(畜牧业)使用
－加强抗感染药物的临床管理 －合理使用抗感染药物
-新药越来越少
-减少对人类的影响
-分级和分线 －减少抗生素选择性压力
－加强医院感染的控制
-减少耐药菌株院内传播
合理 安全 选择抗生素 有效 经济 刻不容缓
合理使用抗生素的概念
主要参数 T>MIC和AUC>MIC
主要参数
T>MIC,, PAE，T1/2 AUC/MIC
抗菌药物在体内起效的过程
剂量 药动学 药效学 起效
• • • • • Free
溶解 吸收 分布 代谢 排泄
• 时间依赖杀菌 • 浓度依赖杀菌 • 抗生素后效应
• 细菌数量 • 死亡率 • 症状和体征的识 别
T½
9小时
β-内酰胺类抗生素
时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并 不能增加其杀菌作用 。
不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线
如何优化？
• 1、浓度依赖性---抗菌后效应：如 • 氨基糖苷类------合并一日用量单次给药 • 喹诺酮类---------适当增加用量（但特殊人群或病种除 外）
• 2、时间依赖性抗菌药物
• 目标：%T＞MIC的最大化：增加每日给药次数
、延长点滴时间或持续给药。
• 3、时间相关性抗菌药物
：适当增加单次剂量。
Bid=q12h Tid=q8h
青霉素400万u,bid 青霉素200万u,q6h 头孢孟多1.0g, Bid/2.0 qd 头孢孟多0.5g, q4/6h 左氧氟沙星0.2g,Bid 左氧氟沙星0.4g, qd
合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用 抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使 用抗生素的基本原则 。 .首先要掌握抗生素的抗菌谱 .根据致病菌的敏感度选择抗生素 .根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重 症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的 抗生素 .根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 .严格掌握适应症
细菌学治疗失败： • 63% 临床治愈 • 临床的症状与体症消退缓慢 • 临床治疗失败的危险性 • 增加临床并发症的危险 • 耐药菌的产生
• 耐药菌的传播
耐药菌持续存在并繁殖
敏感菌
临床显效不等于细菌学治愈
Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782


时间依赖型抗生素
抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 （MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。

时间相关性抗菌药物：时间依赖性且抗菌活性持续 时间较长的抗菌药物


浓度依赖型抗生素
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，抗生抗菌后效 应（PAE），而与作用时间关系不密切，即血药峰
浓度越高，清除致病菌的作用越强。
* 部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性
头孢菌素代表药：
• • • •
I代头孢：头孢唑林、头孢拉定 Ⅱ代头孢：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多 Ⅲ代头孢：① 头孢噻肟、头孢曲松（G+G-） ②头孢他定 抗绿脓杆菌、G-，抗G+差 Ⅳ代头孢：头孢匹罗/比肟 兼三代头孢优点 • BL/BLI：安灭菌、优立新、舒普深、特治星
帕尼培南 克倍宁 Panipene ++~+++ ++~++++ ++ +++ 尚稳定
+
+
4、β内酰胺酶抑制剂和β内酰胺类复方制剂
克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 对质粒介导的β内酰胺酶有强大抑制作用 克拉维酸、舒巴坦对染色体介导的 I 型β内酰胺酶的抑制作用甚差 他唑巴坦对部分染色体介导的β内酰胺酶有抑制作用 替卡西林/ 阿莫西林 / 氨苄西林 + 克拉维酸 头孢派酮 / 氨苄西林 / 替卡西林/ 阿莫西林 + 舒巴坦 哌拉西林 + 他唑巴坦