最新!!!华法林治疗指南教学讲义ppt

药代动力学
► 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分 钟后血浆浓度达高峰。
► 华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是 白蛋白）结合，在肝脏中储积。
► 华法林在肝脏蓄积，几乎完全通过肝脏代谢清除， 但两种异构体的代谢途径不同，华法林代谢产物 只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄， 很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排 出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂 量。
► (3)因子IX肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子IX选择 性地显著下降，而凝血酶原时间(PT)并无明显延长。因子IX 活性降低到正常的大约1%～3%，而其他VK依赖性凝血因 子降低到正常的30%～40%，已经报道了因子IX肽原编码 区两个不同的错义突变，在人群的出现率约为不到1.5%， 表现为华法林介导的选择性的因子IX活性明显下降。
Vitamin K epoxide reductase (VKOR) is the target of warfarin,the most widely prescribed anticoagulant for thromboembolic disorders. Although estimated to prevent twenty strokes perinduced bleeding episode1, warfarin is under-used because of the difficulty of controlling dosage and the fear of inducing bleeding. Although identified in 1974 (ref. 2), the enzyme has yet to be purified or its gene identified. A positional cloning approach has become possible after the mapping of warfarin resistance to rat chromosome 1 (ref. 3) and of vitamin K dependent protein deficiencies to the syntenic region of human chromosome 16 (ref. 4). Localization of VKOR to 190 genes within human chromosome 16p12-q21 narrowed the search to 13genes encoding candidate transmembrane proteins, and we used short interfering RNA (siRNA) pools against individual genes totest their ability to inhibit VKOR activity in human cells. Here,we report the identification of the gene for VKOR based on specific inhibition of VKOR activity by a single siRNA pool. We confirmed that MGC11276 messenger RNA encodes VKOR through its expression in insect cells and sensitivity to warfarin.The expressed enzyme is 163 amino acids long, with at least one transmembrane domain. Identification of the VKOR gene extends our understanding of blood clotting, and should facilitate development of new anticoagulant drugs.
!!!华法林治疗指南
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一、药理学
华法林药理学比较复杂，治疗窗很 窄，即使很小的剂量-反应变化也可能 导致血栓或出血。但其疗效确切已被 越来越多的医生认识和接受，如何正 确使用华法林，合理监测调整剂量，已 成为困扰临床医生的难题。也是欧美 临床药师的工作重点。
作用机制
► 肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、 X需要经过羧化过程才能变成有 活性的蛋白，羧化过程需要还原 型维生素K(VK)、分子氧和二氧 化碳。华法林为口服的维生素K 拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环 氧化还原酶，使无活性的氧化型 (环氧化物型)VK无法还原为有活 性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK 的循环应用，干扰VK依赖性凝血 因子II、VII、IX、X的羧化，使 这些凝血因子无法活化，仅停留 在前体阶段(有抗原，无活性)， 而达到抗凝的目的(图2)。
影响药效的因素——遗传因素
► (1)编码负责华法林S异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色 素P450 2C9的基因变异，单独这些基因的多态性就可以导 致个体华法林的需要量降低，并且这些基因突变也与临床不 良反应增加有关； (2)有个体存在遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍 的剂量才可以达到同样的抗凝效果，这些个体华法林受体的 亲和性发生改变，需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗凝 效果；
Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase Tao Li1, Chun-Yun Chang1, Da-Yun Jin1, Pen-Jen Lin1, Anastasia Khvorova2 & Darrel W. Stafford1 1Department of Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599, USA 2Dharmacon, Inc., 1376 Miners Drive 101, Lafayette, Colorado 80026, USA