第五章 药物的杂质检查_PPT幻灯片
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因为 L C V S 所以，应取标准铅溶液的毫升数为：
VL C S5 1 1 0 1 0 6 0 4 6.02 (m )l
• 例2: 《中国药典》规定检查砷盐时，应 取标准砷溶液2.0ml(每1ml相当于1μg 的As)制备标准砷斑,今依法检查溴化钠 中的砷盐,规定含砷量不得超过0.0004%。 问应取供试品多少克？
LC V2.01 10 0 30 5.010 % 0 0.1%
S
0.10
（2）灵敏度法
指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在 一定条件下，不得有正反应出现，从而判断 供试品中所含杂质是否符合限度规定的方法。
特点：不需对照品
（3）比较法
指取供试品一定量依法检查，测定待检杂质 的参数（如吸光度）与规定的限量比较，不 得更大。 如胰岛素中蛋白激素的检查，规定用 0.01mol/L的盐酸配成0.5mg/ml的供试品 溶液，在276nm波长处的吸收度应为0.48～ 0.55。 特点：准确测定杂质的量，不需对照品
比较法杂质限量计算
例1.某药物进行中间体杂质检查：取该药，加稀盐酸制成
每毫升含2mg的溶液，置1cm比色池中，于310nm处（杂
质有吸收，药物无吸收）测吸收度，不得超过0.05。另取
中间体对照品，用相同溶剂配成每毫升含10μg的溶液，
在相同条件下测得吸收度为0.435，试问该药品中间体杂质
的限量是多少？
4.药物的纯度与化学试剂的纯度
• 化学试剂的杂质限量是从试剂使用时杂质可能引起的 化学变化对试剂使用目的的影响加以规定，一步影响 实际的适用范围和目的确定；试剂有很多等级，如基 准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯 （CP）、色谱纯、光谱纯。
• 药物的纯度主要从药物安全、有效角度考虑，杂质限 量的确定要考虑杂质的生理作用核对药物稳定性的影 响，药品只有两个等级：合格或不合格。
• 解：应取供试品的克数为：
SC L V1 4 1 1 6 0 0 6 2 .00 .5 (g)
例3： 检查磷酸可待因中的吗啡，方法为取供试 品0.10g，加盐酸溶液（9→1000）使溶解成 5 ml，加亚硝酸钠试液2 ml，放置15分钟， 加氨试液3 ml，所显颜色与吗啡溶液［取无水 吗啡2.0 mg,加盐酸溶液（9→1000）使溶解 成100 ml］5.0 ml用同一方法制成的对照液 比较,不得更深。问限量为多少?
C 杂 质
100
L 1% 0 0
1% 0 0 1 .0 %
C 样 品
5 2 0 1000
10
第二节 一般杂质检查
有机杂质：可能在生产或贮存中引入，这些杂质可
能是确定的或不确定的、挥发性或非挥发性的，
包括起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、
配位体、催化剂；由于化学结构与活性成分类似
或有渊源关系，又可称之为有关物质。
溶剂残留：来源于生产过程，一般具有已知毒性。
3.按毒性可分为： • 信号杂质
—指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度 水平,指示生产工艺是否合理. 如：氯化物、硫酸盐等. • 毒性杂质 —对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制, 以保证用药安全. 如：重金属、砷盐、氰化物等.
第一节 杂质及其限量
一、药物的纯度 二、杂质的来源 三、杂质的分类 四、杂质的限量
一、药物的纯度
1.药物纯度：药物的纯度是指药物的纯净程度，反 映了药物质量的优劣。
2.杂质：药物中存在的无治疗作用的来自百度文库影响药物稳 定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。
3.药物纯度的评价： 应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定 等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。
EA 0.435 4.5 3C杂
C .L1 013 01
A 0.05
质
0.000
E.L 4.3 51
C 杂 质 0 .00093
L 1% 00 1% 0 0 0 .0% 5
C 样 品
2
例2.卡比马唑片（每片含卡比马唑5mg）中甲巯咪唑的检查: 取本品20片，研细，加三氯甲烷适量，研磨使卡比马唑溶解， 滤过，用三氯甲烷洗涤滤器，合并滤液与洗液，置10ml量瓶 中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取 甲流咪唑对照品，加三氯甲烷制成每1ml中含100μg的溶液， 作为对照品溶液。分别取上述两种溶液10µL，分别点于同一 硅胶G薄层板上，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液显色，供 试品如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与对照品比较， 不得更深。求杂质限量。
四、杂质的限量
在不对人体有害、不影响疗效的情况下，允许药 物中存在一定量的杂质。
1、杂质限量：药物中含杂质的最大允许量，用 “%”或“ppm”表示。
2、杂质限量的控制法： 药物中的杂质大多不测含量，只是检查杂质是否
超标，这种方法叫杂质限量检查法。多采用对 照法，灵敏度法，比较法。
即：
限量检查法 定量测量法
按来源还可将杂质分为：
工艺杂质 降解产物 从反应物和试剂中带入的杂质
2.按理化性质分：
SFDA、ICH、FDA采用这种分类
无机杂质 有机杂质 溶剂残留
无机杂质：可能来源于生产过程，如使用的仪器、 原料（如砷、铅等）、干燥剂和过滤辅助器等， 反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留 的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。一般是已 知的和确定的。主要影响药物稳定性并能反映工 艺本身的情况。
杂质＝ 限对 量照液的 g/浓 m)l度 对（ 照液的 1 0 体 ％ 0积
供试品g的 ）量（
L C V S
单位：C——g/ml V ——ml S——g
例1：检查葡萄糖中的重金属。取葡萄糖4.0g， 加 水 23ml 溶 解 后 ， 加 醋 酸 盐 缓 冲 液 (pH3.5)2ml，依法检查重金属，含重金属量 不得过5ppm。问应取标准铅溶液多少升（每 1ml相当于10μg的pb）?
对照法 灵敏度法 比较法
（1）对照法：用已知杂质对照品按最大限量要求配 成对照液，与供试品溶液平行试验，比较结果，判 定是否杂质超标。
供试液 对照液
相同条件 下反应 比较
供试液 ＜对照液 合格 反应 反应 供试液 ＞对照液不合格 反应 反应
有关计算
杂质限杂 量供质 ＝试最品大的允 1量许 0％ 0量
VL C S5 1 1 0 1 0 6 0 4 6.02 (m )l
• 例2: 《中国药典》规定检查砷盐时，应 取标准砷溶液2.0ml(每1ml相当于1μg 的As)制备标准砷斑,今依法检查溴化钠 中的砷盐,规定含砷量不得超过0.0004%。 问应取供试品多少克？
LC V2.01 10 0 30 5.010 % 0 0.1%
S
0.10
（2）灵敏度法
指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在 一定条件下，不得有正反应出现，从而判断 供试品中所含杂质是否符合限度规定的方法。
特点：不需对照品
（3）比较法
指取供试品一定量依法检查，测定待检杂质 的参数（如吸光度）与规定的限量比较，不 得更大。 如胰岛素中蛋白激素的检查，规定用 0.01mol/L的盐酸配成0.5mg/ml的供试品 溶液，在276nm波长处的吸收度应为0.48～ 0.55。 特点：准确测定杂质的量，不需对照品
比较法杂质限量计算
例1.某药物进行中间体杂质检查：取该药，加稀盐酸制成
每毫升含2mg的溶液，置1cm比色池中，于310nm处（杂
质有吸收，药物无吸收）测吸收度，不得超过0.05。另取
中间体对照品，用相同溶剂配成每毫升含10μg的溶液，
在相同条件下测得吸收度为0.435，试问该药品中间体杂质
的限量是多少？
4.药物的纯度与化学试剂的纯度
• 化学试剂的杂质限量是从试剂使用时杂质可能引起的 化学变化对试剂使用目的的影响加以规定，一步影响 实际的适用范围和目的确定；试剂有很多等级，如基 准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯 （CP）、色谱纯、光谱纯。
• 药物的纯度主要从药物安全、有效角度考虑，杂质限 量的确定要考虑杂质的生理作用核对药物稳定性的影 响，药品只有两个等级：合格或不合格。
• 解：应取供试品的克数为：
SC L V1 4 1 1 6 0 0 6 2 .00 .5 (g)
例3： 检查磷酸可待因中的吗啡，方法为取供试 品0.10g，加盐酸溶液（9→1000）使溶解成 5 ml，加亚硝酸钠试液2 ml，放置15分钟， 加氨试液3 ml，所显颜色与吗啡溶液［取无水 吗啡2.0 mg,加盐酸溶液（9→1000）使溶解 成100 ml］5.0 ml用同一方法制成的对照液 比较,不得更深。问限量为多少?
C 杂 质
100
L 1% 0 0
1% 0 0 1 .0 %
C 样 品
5 2 0 1000
10
第二节 一般杂质检查
有机杂质：可能在生产或贮存中引入，这些杂质可
能是确定的或不确定的、挥发性或非挥发性的，
包括起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、
配位体、催化剂；由于化学结构与活性成分类似
或有渊源关系，又可称之为有关物质。
溶剂残留：来源于生产过程，一般具有已知毒性。
3.按毒性可分为： • 信号杂质
—指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度 水平,指示生产工艺是否合理. 如：氯化物、硫酸盐等. • 毒性杂质 —对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制, 以保证用药安全. 如：重金属、砷盐、氰化物等.
第一节 杂质及其限量
一、药物的纯度 二、杂质的来源 三、杂质的分类 四、杂质的限量
一、药物的纯度
1.药物纯度：药物的纯度是指药物的纯净程度，反 映了药物质量的优劣。
2.杂质：药物中存在的无治疗作用的来自百度文库影响药物稳 定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。
3.药物纯度的评价： 应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定 等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。
EA 0.435 4.5 3C杂
C .L1 013 01
A 0.05
质
0.000
E.L 4.3 51
C 杂 质 0 .00093
L 1% 00 1% 0 0 0 .0% 5
C 样 品
2
例2.卡比马唑片（每片含卡比马唑5mg）中甲巯咪唑的检查: 取本品20片，研细，加三氯甲烷适量，研磨使卡比马唑溶解， 滤过，用三氯甲烷洗涤滤器，合并滤液与洗液，置10ml量瓶 中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取 甲流咪唑对照品，加三氯甲烷制成每1ml中含100μg的溶液， 作为对照品溶液。分别取上述两种溶液10µL，分别点于同一 硅胶G薄层板上，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液显色，供 试品如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与对照品比较， 不得更深。求杂质限量。
四、杂质的限量
在不对人体有害、不影响疗效的情况下，允许药 物中存在一定量的杂质。
1、杂质限量：药物中含杂质的最大允许量，用 “%”或“ppm”表示。
2、杂质限量的控制法： 药物中的杂质大多不测含量，只是检查杂质是否
超标，这种方法叫杂质限量检查法。多采用对 照法，灵敏度法，比较法。
即：
限量检查法 定量测量法
按来源还可将杂质分为：
工艺杂质 降解产物 从反应物和试剂中带入的杂质
2.按理化性质分：
SFDA、ICH、FDA采用这种分类
无机杂质 有机杂质 溶剂残留
无机杂质：可能来源于生产过程，如使用的仪器、 原料（如砷、铅等）、干燥剂和过滤辅助器等， 反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留 的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。一般是已 知的和确定的。主要影响药物稳定性并能反映工 艺本身的情况。
杂质＝ 限对 量照液的 g/浓 m)l度 对（ 照液的 1 0 体 ％ 0积
供试品g的 ）量（
L C V S
单位：C——g/ml V ——ml S——g
例1：检查葡萄糖中的重金属。取葡萄糖4.0g， 加 水 23ml 溶 解 后 ， 加 醋 酸 盐 缓 冲 液 (pH3.5)2ml，依法检查重金属，含重金属量 不得过5ppm。问应取标准铅溶液多少升（每 1ml相当于10μg的pb）?
对照法 灵敏度法 比较法
（1）对照法：用已知杂质对照品按最大限量要求配 成对照液，与供试品溶液平行试验，比较结果，判 定是否杂质超标。
供试液 对照液
相同条件 下反应 比较
供试液 ＜对照液 合格 反应 反应 供试液 ＞对照液不合格 反应 反应
有关计算
杂质限杂 量供质 ＝试最品大的允 1量许 0％ 0量