低血磷性佝偻病诊疗指南(罕见病诊疗指南)

51.低血磷性佝偻病

概述

低血磷性佝偻病（hypophosphatemic rickets）是一组由于各种遗传性或获得性病因导致肾脏排磷增多，引起以低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。发生在儿童期称为佝偻病，主要表现为方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢弯曲畸形（O型或X型腿）、生长迟缓等。成人起病者称为骨软化症，表现为乏力、体型改变、身材变矮、多发骨折、骨痛，甚至致残等。

病因及流行病学

正常的钙磷水平是骨骼矿化的必备条件。低血磷性佝偻病患者由于PHEX、FGF23、DMP1等基因突变或其他获得性病因，导致体内调磷因子成纤维生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）产生过多或降解障碍，使循环中FGF23水平增加，从而导致近端肾小管上皮内的Na­Pi共转运体对尿磷重吸收减少，肾磷阈降低。同时由于FGF23可抑制肾脏1α­羟化酶的活性，减少1，25（OH）2D 的生成，减少肠道对钙、磷的吸收，进一步加重低磷血症，导致骨骼矿化障碍，引起佝偻病或骨软化症的表现。遗传性低血磷性佝偻病分为：X连锁显性遗传低磷性佝偻病（XLH）、常染色体显性遗传性低磷佝偻病（ADHR）、常染色体隐性遗传性低磷佝偻病（ARHR）、低血磷性佝偻病合并甲状旁腺功能亢进症（HRHPT）、McCune­Albright综合征（MAS）、颅面骨发育不良（osteoglophonic dysplasia，OGD）等。获得性低血磷性骨软化症最常见的类型为肿瘤性骨软化症（TIO），其他还包括范科尼综合征等。其中，遗传性低血磷性佝偻病的致病基因，如表51­1。

表51­1 遗传性低血磷性佝偻病的致病基因总结

类型OMIM致病基因基因位点

XLH 307800 PHEX Xp22.1

ADHR193100FGF2312p13.32

ARHR1241520DMP-14q22.1

ARHR2613312ENPP16q23.2

HRHPT612089Klotho易位13q13.1

MAS174800GNAS20q13.32

OGD166250OGD8p11.23

国外报道低血磷性佝偻病的发病率约为3.9/100 000，患病率约为1/21 000，此类疾病在我国的流行病学资料尚有待完善。

临床表现

低血磷性佝偻病的患儿主要表现为方颅、鸡胸、串珠肋、手镯征、足镯征、亨利氏沟，多在将近周岁开始负重时出现下肢畸形，可表现为膝内翻（O型腿）或膝外翻（X型腿），并伴有生长迟缓、身材矮小、步态摇摆、进行性加重的骨畸形、多发性骨折、骨骼疼痛以及牙齿发育异常（牙质差、牙痛、脱落后不易再生）等。影像学表现为骨骼畸形、长骨干骺端增宽和模糊，呈杯口样，杯口内可见许多细条状钙化影如毛刷状。在成人期主要表现为肢体乏力、活动受限、骨痛、多发病理性骨折（四肢长骨、肋骨、骨盆和椎体均可发生）、身高变矮。影像学表现为骨密度普遍减低，骨小梁模糊，呈毛玻璃状，骨盆畸形、假骨折线、椎体呈双凹变形等。

辅助检查

1.实验室检查血磷水平降低，血钙正常或偏低，尿磷增加，肾磷阈下降，血碱性磷酸酶水平升高，PTH可正常或轻度升高，1，25（OH）2D3常较低（见于FGF23相关性低磷

佝偻病患者），25（OH）D可正常或偏高。TIO患者也可合并范科尼综合征，伴有尿氨基酸、尿糖阳性或肾小管酸中毒。由于ADHR患者病情活动程度可与铁代谢异常相关，建议完善血常规、外周血涂片、血清铁、铁蛋白等指标检查。

2.影像学检查X线片可见四肢长骨呈X型腿或O型腿、干骺端杯口样或毛刷状改变，头颅、椎体、骨盆X线片可见骨密度普遍减低、骨小梁模糊呈毛玻璃状，骨盆畸形、假骨折线、椎体呈双凹变形等。对于肿瘤性骨软化症患者，明确定性诊断后应进一步完善生长抑素受体显像、68Ga­DOTATATE­PET/CT检查以寻找肿瘤病灶，对于有阳性发现的局部病灶，应进一步行CT、MRI等影像检查以明确定位诊断。

3.分子生物学检测对于有阳性家族史、起病年龄较早或未明确发现肿瘤的患者，应完善PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1、SLC34A3等基因检测，明确是否为已知致病基因突变所致的遗传性低血磷性佝偻病。

诊断

诊断依据主要包括以下几点：

1.病史采集应注意是否有骨痛、乏力、骨骼畸形、活动受限、病理性骨折、身高变矮等症状，询问日晒时间、奶制品摄入、钙剂补充等情况，询问是否服用抗乙肝病毒药物（阿德福韦酯、替诺福韦）、氨基糖苷类药物等。

2.体格检查：注意有无典型佝偻病体征（方颅、鸡胸、串珠肋、手镯征、足镯征、膝内翻、膝外翻等）。

3.生化检查：建议检查血磷、血钙、PTH、25OHD、血清碱性磷酸酶水平，肾磷阈、血清蛋白电泳或免疫固定电泳等。

4.影像学检查注意有无佝偻病表现。怀疑TIO的患者，建议行奥曲肽显像、68Ga­DOTATATE­PET/CT等功能性影像学检查以筛查TIO病灶。

5.致病基因突变检查筛查是否有遗传性低血磷性佝偻病相关致病基因的突变。

鉴别诊断

需要的鉴别的疾病包括维生素D缺乏或维生素D依赖性佝偻病（遗传性Ⅰ型、Ⅱ型）、骨质疏松症、成骨不全症、多发性骨髓瘤、原发性甲状旁腺功能亢进症、强直性脊柱炎、肿瘤骨转移及其他代谢性骨病。

维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型可自幼起病，临床上有典型佝偻病表现，但实验室检查通常血钙水平显著降低，血磷正常或偏低，尿钙、尿磷水平均较低，1，25（OH）2D3水平较低。

原发性骨质疏松症多见于绝经后妇女或老年患者，可表现为身高变矮、驼背、椎体压缩性骨折，但影像学表现为骨小梁稀疏、骨皮质变薄，无假骨折线，无骨盆变形，患者血磷水平正常，且骨转换指标ALP、β­CTX通常不高。

成骨不全症患儿可表现为反复骨折、骨骼畸形、身材矮小、蓝巩膜、听力丧失、牙本质发育不全等，影像学上可表现为反复骨折、骨骼畸形、长骨纤细、颅骨缝间骨，干骺端呈爆米花样改变、胸廓塌陷、脊柱侧弯等，但其血磷水平正常，且骨转换指标ALP、β­CTX通常不高。

多发性骨髓瘤患者可有病理性骨折，但患者除骨骼破坏外，多伴有血钙升高、贫血、肾功能不全，M蛋白阳性等，骨穿可见异常浆细胞增多。

原发性甲状旁腺功能亢进患者可有低磷血症，但其常伴有血钙升高、PTH 升高，患者可有病理性骨折、纤维囊性骨炎、肾结石等表现。

强直性脊柱炎患者可表现为腰背痛，脊柱活动受限，影像学上见腰椎曲度变直、韧带钙化等。患者除脊柱受累外，也可伴有其他系统受累，如巩膜炎等，可伴HLA­B27阳性，患者通常血磷正常，碱性磷酸酶不高，无病理性骨折发生。肿瘤骨转移患者常有肿瘤原发病的表现，多伴有高钙血症、ALP、β­CTX升高，也可发生病理性骨折，患者血磷水平通常正常，影像学上以局部溶骨性或成骨性骨破坏为主，无典型骨软化表现。

治疗

1.针对获得性低血磷性佝偻病，需积极去除病因。怀疑TIO的患者，需积极寻找肿瘤病灶，若定位明确，首选手术治疗。阿德福韦酯及其他药物或毒物所致