喹诺酮类药物的发展概况

喹诺酮类药物的发展概况

何建鹏　李日生　刘厚凡　马李秀　陈卫军　席　鹏

(浙江正明化工有限公司,浙江台州317100)

摘要:介绍了喹诺酮类药物发展历程、最新研究进展以及生产和市场近况。

关键词:喹诺酮 氟喹诺酮 抗生素 发展 生产 市场

喹诺酮类药物的出现,创造了合成抗生素的新时代[1]。自从1962年由美国Lesher等人开发第1个喹诺酮药物萘啶酸以来[2,3,4],此类药物的发展非常迅速,已成为最有希望、最具活力的抗生素研究领域之一。喹诺酮类药物由于氟喹诺酮的发现改变了早期作为次要药物的印象,以它很强的抗菌活性,抗菌谱广、高效、生物利用率高、不良反应少、半衰期长、组织分布广,在适应于多种系统的感染的治疗和良好的体内动态背景下,作为对全身抗感染症等有效优点而确立了可与β-内酰胺类抗生素相匹敌的重要地位。其发展趋势将有可能超过β-内酰胺药物,成为21世纪抗感染药物的主要品种[5]。

1　喹诺酮类药物的发展历程

喹诺酮类药物的发展经历了4个阶段:

第1代喹诺酮类抗感染药物主要代表为萘啶酸、奥啉酸、吡咯酸;这类药物仅对部分革兰氏阴性菌起作用,对革兰氏阳性菌几乎没有活性。其优点是与其它抗菌素之间没有交叉耐药性作用,其局限性主要表现在体内容易被代谢和失活,抗菌谱窄,易产生耐医药性并有中枢神经系统副作用等缺点,其中萘啶酸只对中等程度的革兰氏阳性菌有活性,在血清中的药物最高浓度还达不到0.5mg/L,但在尿中的浓度高,可用于治疗尿道感染。但它被公认为喹诺酮类药发展的起源并作为第1代喹诺酮类抗菌药物的代表。

第2代喹诺酮类抗感染药物主要代表为西诺沙星、吡哌酸、氟甲喹、米诺沙星、罗索沙星等。这一代喹诺酮类抗感染药物,抗菌谱增宽,体内代谢也有较大的改善,临床用量相对较小。其中吡哌酸具有良好的组织渗透性。

第3代喹诺酮类抗感染药物主要代表为诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星等。它们的抗菌谱进一步扩大,是目前临床应用最多的主流产品;其中环丙沙星是拜耳公司的专利产品,已在2003年12月到期,此类药物具有广谱、高效、低毒、与其它抗生素无交叉耐药性等特点,对萘啶酸、吡咯酸等具有高度耐药性的菌株,该类产品仍保持很高的抗菌活性。含氟喹诺酮在体内均具有良好的组织渗透性,除脑组织和脑液外,它们在各组织和体液中均有良好的分布,并因此提高了抗菌活性,增宽了抗菌谱,并且使用方便,成本低,治疗效果显著,不良反应少。

第4代喹诺酮类抗感染药物主要代表为妥舒沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、超威沙星、盐酸卢氟沙星和氟罗沙星等。这类药物的抗菌谱更宽,对革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌活性优予第3代喹诺酮。第4代产品代表品种,它们除了保持第3代氟喹诺酮类药物抗菌谱广等优点外,其抗菌强度是第3代氟喹诺酮类药物的3～30倍。其中左氧氟沙星是增生公司的重磅炸弹,在2002年全球用量超过了头孢类药物,成为最受欢迎的氟喹诺酮类药物。21世纪以来,新的氟喹诺酮类产品在研究开发前景上出现全面超越其它种类抗感染药物的特点,涌现出巴洛沙星、克林沙星、加替沙星,帕珠沙星、普鲁利沙星、莫西沙星等一系列具有强大抗菌能力的氟喹诺酮类药物。

氟喹诺酮是1979年问世的,从此开始了氟喹诺酮药物的新纪元,它是一类全合成的抗感染药物,对革兰氏阳性和阴性细菌、衣原体、支原体以及结合分支杆菌具有广谱抗菌作用。由于它具有新颖的化学结构、独特的作用机制和具有抗菌谱广、高效、副作用小等特点,发展十分迅速,迄今已开发出40多个品种(包括剂型),并具有注射、口服、外用的滴眼和滴鼻液等多种剂型用于临床抗感染治疗[6]。

2　最新研究进展

2000年前上市的抗感染的喹诺酮化疗药物有15个,至今为止上市的有19个。如最近几年上市的有:磺酸帕珠沙星、加替沙星、甲磺酸吉米沙星、巴洛沙星、普芦氟利沙星、DK-507、W Q-3034、西他沙星和进入临床上市的G arenoxacin等品种。

国内具有自主知识产权、并已向国家食品药品监督管理局申请临床的产品有:氨妥沙星、乳酸卡德沙星。仅作为兽药上市的有达氟沙星、恩氟沙星、马波沙星、奥比沙星和沙氟沙星。国内诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星可人兽两用。Bayer公司的兽药Prad floxacin即将上市。

3　氟喹诺酮类药物生产和市场

3.1　生产概况

我国1985年投产第1个氟喹诺酮药物诺氟沙以来[7],目前经药监局审批的氟喹诺酮类药物大约10余种,其中多集中于诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美

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　2007年9月喹诺酮类药物的发展概况

沙星等品种3大主要产品诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星,2002年出口2500t,占总产量的40%成为全球主要生产国之一。

尽管我国氟喹诺酮类药物研究较晚,但发展迅速,生产企业已由10余家发展到目前的60多家。主要有天津中央制药厂、山东新华医药集团、浙江新昌制药厂、北京制药厂、浙江亚东制药公司、浙江东港工贸公司、广东东海康制药厂、武汉制药厂、连云港东风制药厂、双鹤药业、海正药业等。其中浙江新昌制药厂是国内主要氟喹诺酮类原料药生产企业,其生产规模和品种数量都居全国前列,左氧氟沙星制剂来立信为企业收入主要贡献品种之一。浙江京新药业公司氟喹诺酮类原料药的生产已占到国内近50%的市场分额,具有技术规模优势。目前京新上虞400t/a左氧氟沙星原料药项目正在建设,随着2006年左氧氟沙星专利到期,京新FDA、C OS认证的完成,左氧氟沙星将使京新具有较好的发展机遇。同时,京新药业原料药的优势延伸达到制剂领域,其中左氧氟沙星片剂在国内具有一定市场。此外,尚有帕珠沙星与加替沙星等原料药和制剂也在研究开发中,为京新药业形成了较好的氟喹诺酮类药物产品链,也为京新药业成为氟喹诺酮类药物领先者奠定了基础。

现在我国已开发生产的氟喹诺酮类药物有:培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、托氟沙星、氟罗沙星、卢氟沙星、左氧氟沙星等。常年生产的有:诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星和左旋氧氟沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大约占国内氟喹诺酮类药抗菌素总产量的98%左右,2002年诺氟沙星产量大约为3600t,环丙沙星188t氧氟沙星1200t。

我国氟喹诺酮类药物获准审批品种数量分布是:诺氟沙星46、环丙沙星36、左旋氧氟沙星17、氧氟沙星16、洛美沙星13、加替沙星7、氟罗沙星5、培氟沙星5、司帕沙星4、芦氟沙星2。

加替沙星有望成为第4代喹诺酮药物的代表,它是由百时美施宝公司开发生产的,2003年在我国正式上市,有口服和注射两种药剂,国内10余家企业生产。

3.2　市场情况

2002年世界抗菌素市场规模达到了260亿美元,据Datam oniton的研究结果2004年头孢类药物占有市场为26.3%,但由于氟喹诺酮类药物市场的增长,预计2009年将降至17.1%,而氟喹诺酮类药物市场将由目前的18%成长为第1位的抗生素药物,占据34%的份额。因此,世界抗感染药物的研究开发市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移。

2000年世界氟喹诺酮类药物市场规模超过90亿美元以上,销售额达80亿美元以上,主要以左氟沙星和以环丙沙星为主导,两者总和约占氟喹诺酮类药物全球销售额的65%左右。目前国际市场上氟喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的20%。未来几年仍将保持年均5%～8%的速度发展,2006年全球销售额将达到110～120亿美元。环丙沙星目前已获准用于14种感染病症,包括呼吸道和泌尿系统感染,2000年国际销售额达16.8亿美元,左氟沙星1998年的销售额就达240亿日元。

2000前世界上已有15个氟喹诺酮类药物上市,它们是:诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、卢氟沙星、那氟沙星、左氟沙星、司氟沙星、曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星等,现在已发展到19个[8,9]。

目前,抗菌性最强的喹诺酮类药物是吉米沙星、克林沙星和西他沙星,前两者已经上市,西他沙星正在进行第3期临床试验,它对细菌具有选择性毒性作用,抗菌谱广、抗菌力强、结构简单,给药方便,与其它抗菌药物无交叉耐药性,疗效价格比有优势,方便工业化生产。西他沙星与同类及头孢类抗生素相比,在药效学方面,比现有的喹诺酮类药物具有更加优势的体外抗菌活性;也具有比环丙沙星及其它肠道菌类药物高出两倍的抗肠道菌活性,具有广阔的发展前景。喹诺酮类药物系列已问世40多年了,它以其突出的疗效、优良的药代动力学性质在感染性疾病的治疗中被广泛使用,它代表了当前医药领域的重大进步,研究及应用前景十分广阔。

参考文献

[1]陈超森,曾卓,熊淑群,喹诺酮类药物的研究进展[J]

精细化工中间体,2005,35(5):1-5.

[2]龟田邦明,八木泽守正,编著,王金南译.抗生素—

生产的科学[M].中国医药科技出版社,1999,193. [3]陈磊,高忠良,刘雁,等.喹诺酮类药物母环的衍变

及合成研究[J].精细石油化工进展,2005,6(11):37 -42.

[4]王玉成,王秀云,郭慧元.近年我国喹诺酮类抗菌剂

的研究进展[J].中国医药工业杂志,2004,35(3):179 -185.

[5]粱诚.氟喹诺酮类药物生产现状与研究进展.精细

与专用化学品,2005,13(5):1-3.

[6]钟光祥,刘华杰,刘燕.2,4-二氯-5-氟苯甲酸的

合成.浙江化工,2005,36(2):14-16.

[7]朱圣东,吴迎.氟喹诺酮类抗菌药物的合成与开发.

化学工业与工程技术,2001,22(1):13-18.

[8]周伟澄,周后元.喹诺酮类抗菌药物研究进展.中国

医药工业杂志,2005,36(5):309-312.

[9]周伟澄,周后元.喹诺酮类抗菌药物研究进展.中国

医药工业杂志,1997,28(2):75-81.

81江　西　化　工2007年第3期