糖皮质激素的作用机制及临床合理应用

1.
2. 3. 4.
5.
6.
脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化学结构 微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：口服. 1～2h 高峰，维持8～12h, 可从皮肤、眼、肺等局部吸收→全身作用； 蛋白结合率90%（77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结 合15%与白蛋白结合），肝病时CBG↓，作用↑；肾 病时，蛋白排出↑，CBG↓，游离型↑，作用↑（人 工合成品结合率降低，作用↑↑）。 在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸结合，GCS的代谢产物为 17羟类固醇（17-OHCS ） ，经尿排出，24hr尿中含 量反映了糖皮质激素分泌正常与否。 按其作用时间长短，分为三类。 12
甲基强的松龙与地塞米松
甲基强的松龙 甲基强的松龙
琥珀酸钠 CH2OOCCH2CH2COONa OH CH3 CH3 C O OH
糖皮质激素分子中的琥 珀酸残基和磷酸残基使 其具水溶性
O CH3
地塞米松 地塞米松
磷酸盐 ONa CH2O - P ONa CH3 C O OH CH3 O
OH CH3 F O
糖皮质激素是双刃剑！
34
糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 最强大的抗炎药和免疫抑制剂 临床上应用最多的药物之一； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用， 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理 过程的同时也会导致副作用； 过程的同时也会导致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长， 有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大 有少数患者死于原发病， 而多数死于长期、 剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素 糖皮质激素。 剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。
17
HO
11
CH3
16
20
HO
11
CH3
16
20
CH3
19 3 6
9
CH3
19 3 6
9
F O
O
CH3
地塞米松
甲基强的松龙
7
【肾上腺皮质激素的调节 】
下丘脑
–
CRH
+ +
– –
短 负 反 馈
–
长 负 反 馈
垂体前叶
ACTH
–
+ 肾上腺 糖皮质激素 外源性糖皮质激素
（抗炎、免疫抑制） 抗炎、免疫抑制）
细胞因子的作用机制(慢性炎症); 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、 分化 GCS抑制 ILGCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细 ,GM-CSF等细 胞因子的分泌，并影响其生物效应
减轻炎症后期肉芽生成，防止瘢痕 同时可降低机体的防御功能
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3. 免疫抑制作用
抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 治疗量-抑制细胞免疫；大剂量治疗量-抑制细胞免疫；大剂量-抑制体液免疫。
经注射，糖皮质激素可迅速到达炎症部位： 经注射，糖皮质激素可迅速到达炎症部位： 甲基强的松龙可迅速 迅速穿透任何脂肪组织 甲基强的松龙可迅速穿透任何脂肪组织
举例 可以预测下面的糖皮质激素穿透血脑屏障 血脑屏障的能力是依次递减的 可以预测下面的糖皮质激素穿透血脑屏障的能力是依次递减的
甲基强的松龙>地塞米松 甲基强的松龙 地塞米松
28
抑制炎性介质的产生与释放
(PGE2, PGI2, LTX4)
增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA 抑制PLA2 导致PGs(扩管) LTs(趋化) 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽
O C 6甲基 甲基 基团 CH3
地塞米松 地塞米松
O CH2 O - P 磷酸 盐 ONa ONa
地塞米松C9上的氟 地塞米松 上的氟 降低了其亲脂性
O C 9的 氟 的
OH CH3 F
CH 3 C
O OH
CH 3
15
电活性较弱、 电活性较弱、亲脂性较强
糖皮质激素必须进入细胞核，才能发挥基因作用 糖皮质激素必须进入细胞核，才能发挥基因作用 甲基强的松龙对细胞膜有高亲和力 亲和力， 轻易而迅速穿透磷脂层 穿透磷脂层： 甲基强的松龙对细胞膜有高亲和力，能轻易而迅速穿透磷脂层：确保迅速起效
21
C 2O H H CO
1 7 1 6
基本结构为类固醇(甾体， 基本结构为类固醇 甾体， 甾体 Steroids)，即是由三个六元环与 ， 一个五元环组成，四个环分别称 一个五元环组成， A,B,C,D环，共21个C原子，C3 环 原子， 个 原子 上的酮基、 的双键及C20的 上的酮基、C4-5的双键及 的双键及 的 碳基是保持生理活性的必需基因。 碳基是保持生理活性的必需基因。 C17上有羟基，C11上有氧或羟 上有羟基， 上有羟基 上有氧或羟 基，如可的松与氢化可的松。 如可的松与氢化可的松。
6
2
CH2OH
1 21
2
CH2OH
1
CH2OH C=O OH
17
HO
11
CH3
16
20
C=O OH
17
O
11
CH3
16
20
HO
11
CH3
16
20
C=O OH
17
CH3
19
9
CH3
19
9
CH3
19
9
3
O
6
3
O
6
3 6
O
氢化可的松
21
强的松
CH2OH C=O OH
17
强的松龙
21
CH2OH C=O OH
CRH由下丘脑正中 隆起部位的神经细胞 分泌，由垂体门静脉 进入垂体前叶，促进 ACTH的合成和分泌。
8
表16-7
9
图16-19
10
【肾上腺皮质激素的分泌节律 】
CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL
0
4
8
10
12
16
20
24
t（h）
11
【GCS的体内过程】 GCS的体内过程 的体内过程】
2 0 1 8
R
1 1 1 2 3 1 0 9
1 2 1 3
C14 D 15
7
8
A
4
5
B
6
O
5
的化学结构区别】 【盐皮质激素和GCS的化学结构区别】 盐皮质激素和 的化学结构区别
盐皮质激素： 盐皮质激素 C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固 酮）。 糖皮质激素： 糖皮质激素 C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。
31
抑制粘附因子的产生(ICAM- E抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择 素等); 素等);
从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用
抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性; 抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性;
NO ：血浆渗出、水肿形成、组织损伤
对炎症细胞凋亡的影响
细胞增殖相关基因(C细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断） 细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）
甲强龙
氟羟强的松龙 贝他米松 地塞米松
5
5 50 50
1.25 –1.50
2.25 3.25 2.75
19
皮质醇昼夜节律
正常
隔天用美卓乐®
生物 ½ 12 - 36 h
用地塞米松
生物 ½ 36 - 54 h
8 AM
4 PM
12 Mid
8 AM
4 PM
12 Mid
8 AM
4 PM
12 Mid
8 AM
20
30’ to 6 h 24 - 72 h
Chen, 1996
16
糖皮质激素受体亲和力
皮质激素 氢化考的松 强的松 强的松龙 和肺部受体的亲和力 100 5 220
甲强龙
地塞米松
受体亲和力不同GCS的嗜脂性平行。 受体亲和力
1190
540
甲基强的松龙比其他GCS多一个甲基基团，增加了它的嗜脂性 。 地塞米松，增加了一个氟基，与甲基基团相比，嗜脂性降低。.
23
【作用机制】 作用机制】
24
经典甾体激素作用原理
基因效应：糖皮质激素受体介导
非经典作用原理
快速效应
25
经典甾体激素作用原理
GCS 炎症 抑制磷脂酶A 抑制磷脂酶A2
GR
Hsp90
细胞因子合 成减少
脂皮素1 脂皮素1合 成增加
mRNA
mRNA
－GRE
＋GRE
26
图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 3427
29
下调促炎因子： 下调促炎因子： IL-1β、IL-1α IL-1β、IL淋巴毒素β 淋巴毒素β IL-8 ILIFNIFN-α、IFN-β IFNMcp2~4 Mcp2~4
上调抗炎因子： 上调抗炎因子： TGF-β IL-10、IL-10R 、 IL-1RⅡ Ⅱ
抑制炎症
30
抑制促炎因子的产生
生物半衰期( 生物半衰期(h) 8-12 12-36 1212-36 1212-36 1224-48 2436-54 3636-54 3618
对HPA轴的抑制 HPA轴的抑制
皮质激素 氢化考的松 强的松 强的松龙 对HPA 轴的抑制作 用 1 4 4 HPA 轴抑制时间(天) 1.25 –1.50 1.25 –1.50 1.25 –1.50
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非经典作用原理— 非经典作用原理—快速效应
非基因受体介导效应
快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体
生化效应
改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）
33
【药理作用】 药理作用】
糖皮质激素的作用机制 及合理应用
南方医科大学珠江医院儿科 杨丽华教授
1
2
【概述】 概述】
3
【肾上腺解剖结构及功能】 肾上腺解剖结构及功能】
解剖位置 激素 球状带 束状带 网状带 功能 盐皮质激素 调节水盐代谢 糖皮质激素 调节糖、脂、 蛋白质代谢 性激素 肾上腺雄激素
4
皮质激素化学结构】 【皮质激素化学结构】
Baxter Rousseau - Human fœtal lung
17
药代动力学－半衰期 药代动力学－
GCS 氢可 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松
Data from PNU file
血浆t1/2( 血浆t1/2(min)
90 60 200 180 300 100-300 100100-300 100-
13
Байду номын сангаас
磷酸盐 带有较强的负电荷限制 了与细胞膜的相互作用
-
-
亲水头部
细胞膜
琥珀酸钠盐 电活性较弱溶易附着 或穿透细胞膜
电活性
疏水尾部
14
甲基强的松龙与地塞米松
甲基强的松龙 甲基强的松龙
琥珀酸钠 CH2OOCCH2CH2COONa OH CH3 CH3 C O OH
亲脂性
甲基强的松龙C6上的甲基基团 甲基强的松龙 上的甲基基团 使得它的亲脂性增加了很多
【GR受体激活后的反应】 GR受体激活后的反应 受体激活后的反应】
GCS与GR结合，Hsp90被解离，GCSGCS与GR结合，Hsp90被解离，GCS-GR 复合物活化，进入核内，与靶基因启动 子序列的糖皮质激素反应成分（GRE） 子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）/ 负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合 负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合 相应转录增加或减少，通过mRNA影响蛋 相应转录增加或减少，通过mRNA影响蛋 白质合成。
35
1. 允许作用 (permissive action)
GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激 GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激 素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用
2.
抗炎作用：
对抗各种炎症（理化、生物、免疫等）
减轻炎症初期的渗出; 减轻炎症初期的渗出;
21
22
【GCS的生理效应】 GCS的生理效应 的生理效应】
糖代谢 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加， 合成抑制） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇 ，脂肪重新 分布 水电解质代谢 潴钠排钾；利尿；低血钙 核酸代谢 诱导特殊mRNA合成 诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜 转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨 基酸等物质的摄取
4. 抗过敏作用
免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5HT等，GC可减少过敏物的释放。 HT等，GC可减少过敏物的释放。
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4. 抗毒、抗休克作用
扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出 量增加; 量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感 性—扩管，改善微循环; 扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;