神经内分泌肿瘤

【诊疗知识】神经内分泌肿瘤

一、神经内分泌肿瘤简介

神经内分泌肿瘤是一类起源细胞遍布于神经系统和内分泌系统的肿瘤，可以产生和分泌常见的激素。最常见的肿瘤发生部位为消化系统和支气管-肺区域。神经内分泌肿瘤的发病率不断上升，在美国为仅次于大肠癌的第二大胃肠道肿瘤。大部分神经内分泌肿瘤生长缓慢，早期难以发现，通常都是在已经发生转移之后才诊断出来，淋巴结和肝脏是最常见的转移部位。提示神经内分泌肿瘤的临床表现有：潮红、腹泻、腹痛、消化不良、脂肪泻、气喘、溃疡、低血糖、风疹、糙皮病、咖啡牛奶斑等。

原发灶的完全性手术切除是最主要的治疗手段。

二、神经内分泌肿瘤病因

神经内分泌肿瘤的病因未明。多为散发，少数可见家族聚集性。神经内分泌肿瘤起源于胰岛细胞、胃肠组织（来源于整个肠道的弥漫性神经内分泌细胞）、呼吸道上皮细胞内的神经内分泌细胞和分布在甲状腺的滤泡旁细胞（这类肿瘤被称为甲状腺髓样癌）。

三、神经内分泌肿瘤病理解剖

3.1 神经内分泌肿瘤镜下特点

肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁。细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等。核分裂像少见。

3.2 小细胞NEC镜下特点

小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约十成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长。核分裂像常见，坏死比较常见，1/4的病例混杂少量（<30%）腺癌或鳞癌成分。典型的小细胞癌HE即可判断。

3.3 大细胞NEC镜下特点

肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列。与小细胞癌相比，LCNECs细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。必须有两个神经内分泌标记物（CgA,Syn,CD56）阳性才能诊断为LCNEC.

四、神经内分泌肿瘤分类分型

4.1 神经内分泌肿瘤按组培起源分类

胰腺神经内分泌肿瘤（属于中肠）

-胃泌素瘤

-胰岛素瘤

-胰高血糖素瘤

-VIP瘤

-生长抑素瘤

-胰多肽瘤

其他神经内分泌肿瘤

-前场肿瘤

肺

胃

十二指肠起始部

-中肠肿瘤

十二指肠降段

空肠

回肠

右半结肠

-后肠肿瘤

横结肠，左半结肠，乙状结肠

直肠

4.2 NCCN指南中的神经内分泌肿瘤病理分类

分为8个类别（每类均有各自的治疗推荐）

-类癌（非胰腺NEN）

-胰岛细胞瘤（胰腺内分泌瘤）

-原发部位不明的神经内分泌瘤

-肾上腺肿瘤（包括肾上腺皮质瘤和肾上腺偶发瘤）

-嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

-分化差（高分级或恶性）/小细胞肿瘤

-多发性神经内分泌瘤I型（MEN1）

-多发性神经内分泌瘤II型（MEN2）

五、神经内分泌肿瘤按症状分类

神经内分泌肿瘤可以大体被分为有临床症状和无临床症状2类，术语描述为有功能型和无功能型。

5.1 无功能型

可能是胰腺或非胰腺的神经内分泌肿瘤

没有特异性症状

部分晚期神经内分泌肿瘤患者可以保持多年没有症状

经常表现为晚期患者，可能与血清高水平胰腺多肽相关。

5.2 功能型

胰腺神经内分泌肿瘤：因过多释放激素引起症状

-可能包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤或类癌综合症，基于其分泌的激素可能很特征化的描述这些综合症

其他神经内分泌肿瘤：分泌5-羟色胺和其他血管活性物质引起的症状

-症状可能包括阵发性潮红、喘鸣、腹泻和最终的右侧心瓣膜病变。

六、神经内分泌肿瘤问诊与查体

6.1 神经内分泌肿瘤关键诊断因素

6.1.1 突触素阳性表达

突触素式一种突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现，在神经内分泌肿瘤中广泛表达。

6.1.2 嗜铬粒蛋白A阳性表达

嗜铬粒蛋白A是一种位于基质中的大分泌颗粒（>80nm）中的蛋白，与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达，直肠神经内分泌肿瘤中常缺乏表达，在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的神经内分泌肿瘤中呈强阳性

6.1.3 Ki67/MIB1阳性表达

一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物，用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度。

七、神经内分泌肿瘤辅助检查

7.1 优先检查

7.1.1常规成像

检查描述：

CT、MRI、超声、血管造影

意义

小于1cm的胰腺神经内分泌肿瘤的成功率低于50%

7.1.2 神经内分泌标志物的免疫染色

检查描述：

突触素：一种突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现，在神经内分泌肿瘤中广泛表达。

嗜铬粒蛋白A:一种位于基质中的大分泌颗粒（>80nm）中的蛋白，与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达，直肠神经内分泌肿瘤中常缺乏表达，在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的神经内分泌肿瘤中呈强阳性

意义

诊断神经内分泌肿瘤的必备条件

7.1.3 增值标志物的免疫染色

检查描述：

Ki67/MIB1:一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物

意义：

用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度

7.2 可选检测

7.2.1 生长抑素受体扫描（SRS）

检查描述：

>80%的胰腺神经内分泌肿瘤（胰岛瘤除外）过表达SR（特别是R2,5）

用于探查原发性（胰岛瘤除外）和转移性（肝、骨等）胰腺神经内分泌肿瘤[1]

意义

敏感度高：可探查50%至80%原发性胰腺NEN（胰岛瘤或十二指肠胃泌素瘤较少）和超过90%转移性疾病。

7.2.2超声内镜（EUS）

意义：

对于定位胰岛瘤特别有效（可识别出约90%的胰腺内神经内分泌肿瘤）

7.2.3术中定位

检查描述：

术中超声

意义

用于胰腺神经内分泌肿瘤和小的十二指肠肿瘤（特别是十二指肠胃泌素瘤）