自身免疫病的生物学治疗进展

自身免疫病的生物学治疗进展

【摘要】临床工作中，自身免疫病的治疗极具挑战性，传统上采用的糖皮质激素和免疫抑制剂等化学药品治疗虽然有效，但长期使用都不可避免的带来很多毒副作用。近10余年来，基于该病发病机制中不同环节的特异性生物学治疗成为热点，它们的应用使治疗过程能够终止自身免疫反应的破坏作用而又不伤害正常的免疫防御系统成为可能。【关键词】自身免疫病；传统治疗；生物学治疗

Advancement of biological therapy for autoimmune diseases ABSTRACT: Treating autoimmune diseases (AID) is a challenge for physicians. Traditionally, we use cortisone or other immune inhibitors to treat AID although we know that these kinds of drugs can cause some severe toxic action on patients if used longer. For over ten years, the biological therapy for AID, which specially targets to the pathogenesis of AID, has long been engaged in the study. These new drugs can protect the normal immune system while stopping undesirable immune reaction to the target organ.

KEY WORDS: autoimmune disease (AID); traditional therapy; biological therapy

自身免疫病(autoimmune disease, AID)是一组临床表现广泛的疾病，国际上认为是“5D”病，即痛苦(discomfort)、残废(disability)、药物中毒(drug toxicity)、经济损失(dollar loss)和死亡(death)。

自身免疫病的治疗目标主要是修补特定的免疫缺陷或改变整个免疫反应，目的是在不破坏正常的免疫防御的前提下能够终止自身免疫反应的破坏作用。但事实上对于每一位临床医师来说，该类疾病的治疗极具挑战性，通常采用的糖皮质激素和免疫抑制剂等化学药品治疗虽然有效，但长期使用都不可避免的带来很多毒副作用，使病情得到缓解的同时增加了患者发生肿瘤和感染扩散的危险。近10余年来，基于该类疾病发病机制中不同环节的特异性的生物学治疗已成为研究的热点，并有着可能发展为临床治疗的趋势。因此，本文就此领域的进展作一综述。

1 针对T细胞的生物学治疗

表型为CD4+CD25+FOXP3+的T细胞(regulatory T cell, Treg)是一种具有免疫调节作用的细胞群，通过直接细胞接触或分泌调节性细胞因子，主动抑制T细胞的活化与增殖，在维持机体免疫耐受、免疫应答稳态和防止发生自身免疫性疾病中起重要作用。来自胸腺的天然型Treg 细胞除了通过直接接触及细胞因子依赖机制抑制反应性T细胞的活化与增殖外，尚能诱导其他CD4+的T细胞亚群向抑制性T细胞转变。故诱导Treg细胞亚群的增殖成为生物治疗的新途径。但是，这类细胞亚群在外周循环中数量极少。近来有研究表明，在体外与负荷抗原信息的耐受性树突状细胞共培养，或利用白介素2和转化生长因子β可使大量未接触抗原的T细胞分化成CD4+CD25+FOXP3+的Treg细胞。这些细胞具有与天然型Treg细胞相同的表型和功能，同样可以诱导CD4+CD25-细胞产生抑制能力，从而能保持抗原特异性

CD4+调节细胞的不断更新[1]。在小鼠的实验性自身免疫性甲状腺炎研究中，发现Treg细胞在体内、外具有明显抑制小鼠效应性T细胞的功能，因而具有抑制小鼠发生自身免疫性甲状腺炎的作用[2]。

2 针对B细胞的生物学治疗

B淋巴细胞具有高效的抗原提呈作用，除了非特异的胞饮外，还借其表面的B细胞受体结合并浓集抗原，通过胞饮和加工后，以抗原主要组织相容性复合体分子复合物的形式提呈给T细胞。由于B细胞受体对特异性抗原的高亲和力，即使在抗原浓度非常低的情况下，B 细胞也能高效地产生自身抗体、发挥抗原提呈和调节其他免疫细胞的作用。因此，耗竭B细胞已成为自身免疫病可能的治疗策略。

2.1 CD20单抗作为B细胞特异性抗原，绝大部分CD20分布于B 淋巴细胞表面，影响B细胞激活、识别、及细胞周期从G1期到S期的进展。因此，CD20对B细胞的增殖与分化有十分重要的作用。一种鼠人型的抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab, RTX, 美罗华)可以选择性的大量清除B细胞。1997年获美国FDA批准用于治疗人类恶性、顽固性滤泡低分化非霍奇金淋巴瘤，疗效尚令人满意[3]。目前，许多学者又将该药试验性地推广用于治疗系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)及类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)等其他自身免疫病。利妥昔单抗治疗RA：2004年Edwords等[4]报道了RTX治疗RA 的随机、双盲对照研究的结果。在这项共有161例患者参加，所有患者均为活动期，且对先前的改善症状的抗风湿药治疗无效。患者被随机分为单用甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)对照

组、单用RTX组、RTX加环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)组和RTX 加MTX组。所有RTX的用量均为1000mg/次，每2周静滴1次，共2次。治疗24周和48周后，同时用美国风湿病学会标准与欧洲抗风湿病联盟标准评估治疗效果。结果显示在所有使用RTX治疗组中，RA的缓解率显著高于对照组(65%-76% vs. 38%，以美国风湿病学会标准标准判断；83%-85% vs. 38%，以欧洲抗风湿病联盟标准判断)，并且在RTX联合MTX组，所有RA的缓解一直保持到48周。利妥昔单抗治疗SLE：传统观点认为，SLE的发生是由于致病性T细胞促使B淋巴细胞的高度活化而产生多种自身抗体引起发病。事实上外周特异的细胞因子能够增强B细胞的增殖能力，而且T细胞通过协同刺激分子可产生某些抗凋亡信号均可导致更多的自身反应性B细胞产生更多的自身抗体以致组织损伤。因此，B细胞的功能紊乱亦是SLE的重要发病原因。目前，利妥昔单抗已被试验性用于治疗SLE。Ⅰ、Ⅱ期临床试验提示，RTX可使约2/3难治性重症SLE患者得到临床缓解，并且耐受性好。Leandor等[56]先后对30例严重活动性SLE在口服大剂量激素和2次750mg CTX静脉冲击的同时，静脉应用RTX 500-1000mg/次，共2次，结果发现除1例失访外，其他24例患者在随访6个月时全身症状、皮肤损害和关节症状均得到改善，抗ds DNA和补体C3水平也明显改善，有2例患者分别在用药后2-4年无复发，且未再用免疫抑制剂。CD20 单抗的问世为自身免疫疾病开创了一个新的治疗靶位，并对B细胞在自身免疫疾病中的作用有了重新认识。自1997年至今，已有超过125000例患者接受了该药的治疗。首次输注时会引起发热、寒