肿瘤间质与浸润和转移的关系

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2、肿瘤血管生成过程 、
血管内皮基膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化， 内皮细胞管道化，分支形成血管环 形成新的基膜
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（一）血管
肿瘤血管的形态 肿瘤血管的生成过程 肿瘤血管生成的调节 抗血管生成疗法 肿瘤坏死的原因
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1、肿瘤血管形态 、
肿瘤性血管主要是毛细血管，小静脉，小动脉。 肿瘤性血管主要是毛细血管，小静脉，小动脉。 肿瘤血管的主要表现形式为 无血管； （1）无血管； 血窦样结构； （2）血窦样结构； 血管内皮增生； （3）血管内皮增生； 血管球样增生。 （4）血管球样增生。 恶性肿瘤中血管绝对数急剧增多，尤其在肿瘤的边缘。 恶性肿瘤中血管绝对数急剧增多，尤其在肿瘤的边缘。
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C.肿瘤血管生成刺激因子的成分 肿瘤血管生成刺激因子的成分
FGF VEGF
血管膨胀， 血管膨胀，内皮 细胞变形 毛细血管芽生长 毛细血管开口端 封闭
生长因子
PDGF IGF EGF TGF
IL
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VEGF及其受体在新生血管中的作用 及其受体在新生血管中的作用
肿瘤的组成
ຫໍສະໝຸດ Baidu
肿瘤的实质与间质
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The contents of neoplasia supporting stroma
Blood vessels Connective tissue Lymphatics tissue
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•The supporting, non-neoplastic stroma:
- Connective tissue and blood vessels; - Supply blood; - Provide support for the growth of parenchyma cells.
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血管内皮瘤的银纤维染色
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(2)基质 基质 A.纤维粘连蛋白 纤维粘连蛋白(Fibronectin) 纤维粘连蛋白
由多种细胞和瘤细胞产生， 由多种细胞和瘤细胞产生，为细胞周边蛋白 作用： 作用：对细胞外基质起组合作用和将细胞与各种 细胞外基质连接（桥梁作用）。 ）。恶性转化的 细胞外基质连接（桥梁作用）。恶性转化的 细胞表面FN减少 减少， 细胞表面 减少，容易脱离原来部位造成 浸润和转移。 浸润和转移。 肿瘤细胞表面FN功能下降的机理： 功能下降的机理 肿瘤细胞表面 功能下降的机理： 1. 局部蛋白酶降解 2. 成分改变或聚合程度改变 3. 结构异常致识别位点不同 4. 肿瘤细胞表面 受体改变 肿瘤细胞表面FN受体改变
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肿瘤坏死原因： 肿瘤坏死原因： 1. 瘤细胞生长速度比血管 生长快 2. 肿瘤内压高，血供不够 肿瘤内压高， 3. 血管构造异常，血供不 血管构造异常， 均匀 4. 细胞因子如肿瘤坏死 因子
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胶原纤维的结构
胶原蛋白链中，每隔 胶原蛋白链中，每隔2 个氨基酸，就有1个甘 个氨基酸，就有 个甘 氨酸（ 氨酸（Gly-x-y） ）
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肿瘤结缔组织增生（硬化）原因： 肿瘤结缔组织增生（硬化）原因： 1. 癌细胞分泌结缔组织活性肽 2. 癌细胞合成分泌胶原 3. 原有组织的塌陷融合 4. 宿主合成，以限制肿瘤组织的扩展。 宿主合成，以限制肿瘤组织的扩展。 5. 肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成。 肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成。
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（二）结缔组织 肿瘤结缔组织多少不等，硬癌多，软癌少。 肿瘤结缔组织多少不等，硬癌多，软癌少。 癌有间质分隔，肉瘤则没有（主要为血管） 癌有间质分隔，肉瘤则没有（主要为血管）胶 原蛋白
(二)结缔组织 二 结缔组织
纤维: 胶原纤维, 弹力纤维,网状纤维 纤维 胶原纤维 弹力纤维 网状纤维 1.细胞间物质 细胞间物质 基质: 纤维连接蛋白,粘蛋白 粘蛋白， 基质 纤维连接蛋白 粘蛋白，软骨素 基底膜: IV型胶原 层粘连蛋白 型胶原,层粘连蛋白 基底膜 型胶原 2.细胞成分 细胞成分 纤维母细胞，间充质细胞 巨噬细胞 巨噬细胞, 纤维母细胞，间充质细胞,巨噬细胞 树突状细胞， 树突状细胞，肥大细胞
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乳腺硬癌
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B.弹力纤维 B.弹力纤维 由癌细胞和（ 由癌细胞和（肌）纤维母细胞产生 意义： 意义： 1. 肿瘤早期浸润标志 2. 宿主局部防御反应 3. 作为预后的指标
C.网状纤维（嗜银纤维） C.网状纤维（嗜银纤维） 网状纤维 由纤维母细胞产生 意义： 意义： 1. 区别淋巴瘤或未分化癌 2. 鉴别神经系统肿瘤（阴 鉴别神经系统肿瘤（ 性）和肉瘤 3. 区别原位癌或浸润癌 4. 鉴别是否血管源性肿瘤
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抗肿瘤血管生成治疗 多种VEGF抑制剂都具有明显的抗肿瘤效果， 多种 抑制剂都具有明显的抗肿瘤效果， 抑制剂都具有明显的抗肿瘤效果 如反义VEGF核苷酸、抗VEGF或其受体的抗体、 核苷酸、 或其受体的抗体、 如反义 核苷酸 或其受体的抗体 结合毒素的抗VEGF受体的抗体、VEGF受体激酶 受体的抗体、 结合毒素的抗 受体的抗体 受体激酶 抑制剂等。 抑制剂等。
纤维粘连蛋白
左上： 左上：胃高分化腺癌 左下：胃低分化腺癌 左下： 右下： 右下：肝细胞癌
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B.粘蛋白 B.粘蛋白 占细胞外基质干重30%，由多个氨基多糖链 ， 占细胞外基质干重 连在核心蛋白上组成，调节水份和离子含量。 连在核心蛋白上组成，调节水份和离子含量。
(3)基底膜 (3)基底膜 位于上皮层下，主要由Ⅳ型胶原、 位于上皮层下，主要由Ⅳ型胶原、层粘连蛋 和糖蛋白组成。 白和糖蛋白组成。 A. Ⅳ型胶原： 型胶原： 六角型网状结构，有弹性。 六角型网状结构，有弹性。
B.层粘连蛋白(Laminin) B.层粘连蛋白(Laminin) 层粘连蛋白 由上皮和内皮细胞产生，呈十字形， 由上皮和内皮细胞产生，呈十字形，交叉处为 受体结合位点。主要位于癌的基底膜上 受体结合位点。主要位于癌的基底膜上。
层粘连蛋白受体 肿瘤细胞LM受体比正常细胞多，恶性比良性多 受体比正常细胞多， 肿瘤细胞 受体比正常细胞多 。封闭LM受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合。 封闭 受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合。 受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合
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2.间质中细胞成分 2.间质中细胞成分 (1)纤维母细胞 纤维母细胞 (2) 间充质细胞：有分化潜能。 间充质细胞：有分化潜能。 (3) 巨噬细胞（单核细胞和组织细胞）：有吞噬 巨噬细胞（单核细胞和组织细胞）： ）：有吞噬 能力和参与免疫反应。 能力和参与免疫反应。 (4) 树状突细胞：抗原呈递细胞。能摄取、处理 树状突细胞：抗原呈递细胞。能摄取、 抗原，包括肿瘤性抗原。然后能活化CD4+和 抗原，包括肿瘤性抗原。然后能活化 和 CD8+ T 淋巴细胞，并聚集在肿瘤部位，发挥细 淋巴细胞，并聚集在肿瘤部位， 胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞。 胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞。
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(5)肥大细胞： 肥大细胞： 肥大细胞 增多时预后好。 增多时预后好。 有促进血管生长作用。 有促进血管生长作用。
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B.栓桥蛋白 B.栓桥蛋白(Thrombospondin) 栓桥蛋白 p53基因表达 p53基因的丧失 基因表达 基因的丧失 + VEGF表达 表达 栓桥蛋白 抗血管生成 血管生成
C.血管抑素 血管抑素(Angiostatin) 血管抑素 纤维蛋白溶解酶原内的一个片段。 纤维蛋白溶解酶原内的一个片段。
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血管靶向疗法
特异性地破坏已存在的血管， 特异性地破坏已存在的血管，从而导致肿瘤坏死 血管抑素（ g/g）；内皮抑素（ ）；内皮抑素 g/g） 血管抑素（20 µg/g）；内皮抑素（10 µg/g） 这两种物质均为机体正常蛋白质的裂解产物， 这两种物质均为机体正常蛋白质的裂解产物，因 而不会使机体产生免疫反应或耐药性，可反复使 而不会使机体产生免疫反应或耐药性， 而且无毒、副作用。 用，而且无毒、副作用。
肿瘤间质与浸润和转移的关系
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第一节 肿瘤间质
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•Basic components of neoplasm
•The parenchyma:
- Neoplastic cells; - Determine biologic behavior;
增强血管通透性,引起血浆蛋白渗出 为建 增强血管通透性 引起血浆蛋白渗出,为建 引起血浆蛋白渗出 立新生毛细血管网提供及基质. 立新生毛细血管网提供及基质 与受体结合,发挥内皮细胞分裂原的活性 与受体结合 发挥内皮细胞分裂原的活性, 发挥内皮细胞分裂原的活性 诱导内皮细胞增殖. 诱导内皮细胞增殖 促进蛋白水解酶,间质胶原酶的活性 促进 促进蛋白水解酶 间质胶原酶的活性,促进 间质胶原酶的活性 血管构建. 血管构建
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3、肿瘤血管生成调节 、
新生血管形成的平衡假说
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(1) 肿瘤血管刺激因子
A.肿瘤血管形成因子（ A.肿瘤血管形成因子（TAF）的发现 肿瘤血管形成因子 ）
胚胎组织 成年组织 肿瘤组织 移植在角膜 移植物血管与宿主相接 血管破坏， 血管破坏，无血管生成 宿主血管伸入肿瘤组织
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B.肿瘤血管生成因子的特点 肿瘤血管生成因子的特点
来源于肿瘤细胞， 来源于肿瘤细胞，无种属特异性 存在于细胞浆。 2. 存在于细胞浆。 诱导毛细血管内皮细胞分裂， 3. 诱导毛细血管内皮细胞分裂，刺激 毛细血管形成。 毛细血管形成。
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(2) 肿瘤血管形成抑制因子
A.内皮抑素 A.内皮抑素(Endostatin) 内皮抑素 胶原蛋白18的 末端非胶原区内的 末端非胶原区内的184个氨 胶原蛋白 的C-末端非胶原区内的 个氨 基酸片段。 基酸片段。 抗肿瘤机制是： 抗肿瘤机制是： 阻止血管形成因子从肿瘤或其他细胞释放； ①阻止血管形成因子从肿瘤或其他细胞释放； 中和已释放的血管形成因子； ②中和已释放的血管形成因子； 阻止血管内皮细胞对血管形成因子的反应。 ③阻止血管内皮细胞对血管形成因子的反应。
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4. 抗肿瘤血管生成疗法
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※根据这一理论，抑制新生血管的策略有： 根据这一理论，抑制新生血管的策略有： ◇拮抗血管生成刺激因子 ◇应用血管生成抑制因子 以纠正病理性平衡失调
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(1)纤维 纤维 A.胶原纤维 胶原纤维
由癌细胞和纤维母细胞产生， 由癌细胞和纤维母细胞产生，直径为 1 - 2 μm，有明暗周期性横纹。 ，有明暗周期性横纹。 胶原纤维分Ⅰ IV、 胶原纤维分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV、Ⅴ五种类型 型见于皮肤、肌腱、 韧带、 Ⅰ型见于皮肤、肌腱、骨、韧带、内脏 型见于软骨、椎间盘、 Ⅱ型见于软骨、椎间盘、 型见于皮肤、血管、 Ⅲ型见于皮肤、血管、内脏 IV型见于基底膜 型见于基底膜 Ⅴ型广泛分布