化妆品——熊果苷的有机合成工艺与应用

化妆品——熊果苷的有机合成工艺与应用

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摘要：

改进熊果苷合成工艺，以五乙酰葡萄糖、对苯二酚为起始原料，通过乙酰化保护，在路易氏酸条件下缩合，在饱和甲醇氨溶液中脱保护基，得到最终产物熊果苷。该方法原料易得，工艺简单，产品纯度高，适合工业化生产。

关键词：熊果苷合成应用

前言：

熊果苷(Arbutin)化学名为对羟基苯基-β-D-吡喃葡糖甙，分子式为C12H16O7，分子量为272．25，是白色带苦味针状晶体，是从熊果、越橘、草莓、虎耳草等植物中提出的天然美白活性物质。

90年代初日本资生堂公司率先购买了熊果苷专利，并将其最先应用于化妆品中。此后有关熊果苷的专利文献相继出现，世界上使用熊果苷美白剂的化妆品公司日益增多，特别是近几年来有关掭加熊果苷的护肤霜配方不断出现。最近国外临床实验证明，熊果苷对紫外线照射色素，而且还具有良好的配伍性、能协助其它护肤成分更好的完成美白、保湿、去皱、消炎等作用，因此发达国家的美白护肤品市场已被熊果苷所垄断。目前熊果苷不仅用于美白护肤品，而且广泛用于洗发、护发和染发化妆品中。

现代化妆品学认为熊果苷具有良好的减少皮肤色素沉着和皮肤

增白的作用。可抑制酪氨酸酶活性，并显著的减少黑色素的合成。其

抑制黑色素合成的效果强于曲酸和抗坏血酸。主要用于黄褐斑和增白皮肤，疗效良好。外用无毒、无副作用、安全性好。在化妆品中的常用量为1％~3％。

熊果苷的来源包括植物提取、植物组织培养、酶法及有机合成。其中合成品由于其纯度高、色泽浅、活性高，而在市场上占主导地位。无论何种来源或途径获得熊果苷，其质量评价的关键是纯度。没有质量这个前提，强调来源是无意义的。生产中采用什么途径，关键是其工艺成本。目前来看，有机合成乃是首选途径。植物组织培养及酶法所用原料更简单，生产无污染，虽然还不是很成熟，但似乎很有发展前景。

熊果苷的有机合成有多种路线，其中采用五乙酰葡萄糖、对苯二酚为起始原料，通过乙酰化保护，在路易氏酸条件下缩合，在饱和甲醇氨溶液中脱保护基，得到最终产物熊果苷的合成路线以原料易得，工艺简单，产品纯度高，最终收率达到40.8%的优点，适合工业化生产。

正文：

1、合成路线：

把对苯二酚先制成单乙酰对苯二酚，然后与（4）缩合，通过控制对苯二酚和乙酸酐的投料比，使单乙酰对苯二酚产率最高，采用无水乙醇分步结晶法，除去少量的双乙酰对苯二酚，提高了纯度，同时未反应的对苯二酚能回收，降低了成本，产品纯度高。合成路线见下图：

合成路线图

2、合成方法：

①五乙酰-β-D-吡喃葡萄糖（4）的制备

在500ml 三颈瓶中加入D-葡萄糖10g （0.056mol ），乙酸酐48g （0.503mol ），无水乙酸钠1g （0.0131mol ），加热回流2h 。倒入300ml 冰水中，搅拌，过滤，得白色固体，干燥，用乙醇重结晶得白色固体。

②单乙酰对苯二酚（3）的制备

在反应瓶中加入2mol/L NaOH 水溶液20ml ，对苯二酚3.3g （0.03mol ），冰浴，剧烈搅拌，缓慢滴加乙酸酐2g （0.02mol)，反应1h ，用氯仿提取，水洗至中性，干燥，减压蒸干，用无水乙醇分步结晶，除去双

D-葡萄糖 乙酸酐 无水乙酸钠

加热回流

冷却 搅拌、过滤

白色

固体

干燥

重结晶

乙酰对苯二酚，蒸干得固体。

③五乙酰熊果苷（2）的制备

在氮气保护下，反应瓶中加入（4）37.8g （0.02mol ），（3）4.6g （0.03mol ），二氯甲烷20ml ，三乙胺1ml ，室温滴加三氟化硼乙醚液11.2g （0.8mol ），滴完后室温反应1h 。加入100ml 水，分取有机层，水洗，加入无水MgSO 4干燥，减压蒸干，用甲醇重结晶，得针状结晶，烘干，得固体。

④熊果苷（1）的制备

在100ml 反应瓶中加入（2）2g 和无水甲醇30ml ，冰浴下通入干燥氨气使甲醇饱和，在10℃下反应3h 。过滤，减压浓缩至干，用醋酸乙酯重结晶，得白色粉末。 NaOH 对苯二酚

冰浴 搅拌 滴加乙酸酐

氯仿提取

水洗至中性

干燥 减压蒸干

无水乙醇分步结晶

蒸干

（3）、（4） 二氯甲烷 三乙胺 室温滴加三氟化硼乙醚液

室温反应

加水取有机层

水洗 干燥 减压蒸干

重结晶 烘干

(2)、无水

甲醇、冰浴下通氨气

10℃反应

过滤 减压浓缩

重结晶

白色粉末

3、影响因素：

①化学法合成熊果苷都需要加保护基团和脱保护集团的操作，因此采用不同的保护基团体系，会对实验产生不同的影响。

②选取不同的原料及配比，温度等都会对实验最终的收率产生影响。

4、熊果苷的应用：

熊果苷是源于绿色植物的天然活性物质，能迅速渗入肌肤，在不影响细胞增殖浓度的同时，能有效地抑制皮肤中的酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的形成，通过自身与酪氨酶直接结合，加速黑色素的分解与排泄，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑，而且对黑色素细胞不产生毒害性、刺激性、致敏性等副作用，同时还有杀菌、消炎的作用。它是当今流行的最为安全有效的美白原料，也是二十一世纪的理想皮肤美白祛斑活性剂。

主要用途:

用于高级化妆品中，可配制成护肤霜，祛斑霜、高级珍珠膏等，既能美容护肤，又能消炎、抗刺激性。

烧烫伤药原料：熊果苷是新型烧烫伤药主要成分，特点是快速止痛，消炎力强，迅速消除红肿，愈合快，不留疤痕。

肠道消炎用药原料：杀菌、消炎效果好，无毒副作用。

熊果苷的主要功效是亮肤作用（skin lightening）使皮肤看起来青春靓丽。欧美国家使用熊果苷即是利用此种功能。目前随着越来越多使用专利的到期，过去只在高档化妆品中才使用的熊果苷也越来越普及。