药物代谢与CYP450酶

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一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接
影响，但若它能抑制R-华法林的清除，则会连锁反 应似地对S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影 响。 西咪替丁抑制R-华法林的清除，而对S-体几乎无影
响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法
林的抗凝特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应 似地R-体抑制S-体羟化的机制来解释。
2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。
伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错 开服药时间也不能避免相互作用。 措施：停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。
病例2：病人原服阿司匹林、美托洛尔、呋塞米、硝酸
甘油和舒降之（辛伐他汀）。因反复房颤，加服胺碘酮。 服舒降之40mg/天4周及服1g/天胺碘酮2周后病人发生散 在性肌肉疼痛，周身性肌肉无力、实验室检查发现CK水 平明显升高。
非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作
用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、
CYP2D6、CYP1A2
常见P450酶抑制强度分级
酶 1A2 强抑制剂 （AUC升高≥5倍） 氟伏沙明 中抑制剂 （2倍≤AUC升高≤5倍） 环丙沙星、美西律、普罗 帕酮、齐留通 胺碘酮、氟康唑 弱抑制剂 （1.25≤AUC升高≤2倍) 阿昔洛韦、西咪替丁、法 莫替丁、诺氟沙星、维拉 帕米
苯妥英
病例1：女性患者，68岁，高血压 患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良 好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，
每月7日为一疗程，口服3个疗程。服用伊曲康唑2-3天
后，出现下肢浮肿。 分析：1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢 浮肿。为特异性不良反应，发生率小于5%，药物浓度越 高，出现的危险性越高。
药物与CYP450酶的关系
酶的底物 抑制剂（inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相 互作用的70% 诱导剂（inducers） ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性
相互作用的23%
CYP450酶的抑制
竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底 物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经 CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚 铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。
CYP450酶
参与体内内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）和 外源性物质（如药物）的代谢，主要负责化合物体内 转化的氧化、还原、水解3种I相反应，使其更易于从
体内排出。
P450酶被认为已存在了350万年，在细菌、真菌及动
植物中均可发现其存在。
CYP450酶命名
族：氨基酸序列有40%以上的同源性，族用阿拉伯数 字，如CYP1、CYP2 亚族：氨基酸序列有55%以上同源的酶组成，亚族用 大写英文字母，如CYP1A、CYP2D 具体的酶：用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、 CYP2D6，基因则用CYP2D6表示
2C9 2C19 奥美拉唑 2D6 3A4 帕罗西汀、氟西汀、 奎尼丁
度洛西汀、特比萘芬
胺碘酮、舍曲林 西咪替丁
阿他那韦、泰利霉素、克 地尔硫卓、红霉素、氟康 拉霉素、伊曲康唑、酮康 唑、维拉帕米、葡萄柚汁 唑、茚地那韦、那非那韦、 利托那韦、沙奎那韦、萘 法唑酮
常见P450诱导剂
诱导剂 巴比妥类 利福平 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A4 酶
CYP450酶特点
特异性低 活性有限(酶饱和) 个体差异大
临床意义
底物竞争性抑制 非线性药代动力学(安全性小) 基因多态性，个体化治疗 药物代谢性相互作用
可被药物诱导或抑制
与药物代谢相关的CYP450酶
涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 约占总肝P450含量的70% 3个家族中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 承担着P450酶系90%的功能和作用，参与了近70%药 物的代谢，肠道I相代谢70%由CYP3A4催化。
药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互
作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、
代谢、排泄4个阶段, 其中代谢性相互作用发生率最高, 约占药动学相互作用40%，临床意义最为重要。 药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先
后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产
生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。
CYP450酶
CYP酶，也称细胞色素氧化酶P450，是一组结构和功
能相关的超家族基因编码的同工酶。由血红素蛋白、
黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）及磷脂三部分
组成。 主要存在于肝脏细胞平滑肌内质网内，也称肝 微粒体混合功能氧化酶。 在还原状态下可与CO络合，用紫外分光光度法扫描， 在波长450 nm处有特征性强吸收峰而得名。
药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通
常与血药浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢 和/或排泄的影响。 药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、
多种有活性的或无活性的代谢产物被清除。体内药物浓
度的主要调节因素之一是清除率。代谢是决定清除率的 重要因素之一。 药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏 的排泄途径。当药物主要以代谢方式清除时，代谢途径 对药物的安全性和疗效以及使用说明有很大的影响。
分析：由于胺碘酮是几种细胞色素P450（包括CYP3A4）
的抑制剂，而舒降之经由CYP34A代谢，据此，胺碘酮干 扰他汀的代谢，致使出现严重不良反应。 措施：停服两药8天后CK水平恢复正常、病人恢复。
R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢，相反，S-体是 R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。
发阶段予以考察，新药与其他药物相互作用也应该在开发
阶段进行探讨，这些都将作为新药安全性和有效性评价资 料的一部分。
背景
为避免有害药物代谢性相互作用的发生，应认识药物代谢 的酶学基础，了解药酶的常见底物、诱导剂和抑制剂，合 理选用同类药品。 用药个体化差异很大程度上由于代谢酶的遗传多态性。
概念
药物代谢与CYP450酶
背景
2006年FDA发布了针对药品生产厂家的《FDA关于药物相 互作用研究指南( 草稿) 》。应在新药开发过程中确定该药 物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为
适当评价安全性和有效性的一部分。——FDA
指南反映了FDA的一个观点：即新药的代谢规律应该在开