药品质量标准研究和制订

限度确定的方法
• 结合已知的安全性数据来确定限度 • 参照国内外药典制订 • 已被仿制药的结果 • 样品的实测结果
药品质量标准建立的步骤
• 确立质量研究的内容 • 进行方法学研究 • 确立质量标准的项目及限度 • 制订、修订和完善质量标准
以上各步骤不是孤立的，而是密切联系 的，各步骤之间相互支持、相互印证
原料药质量标准研究内容
[性状]： • 色的描述：避免特殊的形容词 • 臭的描述：药品本身固有 • 味的描述：特有味觉，但毒、剧、麻不
作“味”的描述 • 凡有“引湿、风化、遇光变质等与贮藏
条件有关的性质
原料药质量标准研究内容
[性状]： • 溶解度：选择与该药品溶解特性密切相
关，配制制剂、制备溶液或精制过程所 需的常用溶剂，避免使用昂贵或不常用 的试剂，按凡例中的规定操作 • 按溶解度大小依次排列 • 按溶剂的极性大小排列
原料药质量标准研究内容
晶型： 因不同晶型物质的物理性质不同， 并可能对生物利用度和稳定性产生影响， 故应对结晶性药品的结晶性进行研究， 确定是否存在多晶型问题，尤其对难溶 性药物，其晶型如何有可能影响药品的 有效性、安全性及稳定性，则必须进行 晶型研究，确立有效晶型，对无效晶型 进行控制
原料药质量标准研究内容
质量标准的制订考虑药品的稳定性
• 原料药应考虑其理化性质在贮藏过程中 的变化情况，可能产生的降解产物
• 制剂应考虑在贮藏过程中质量可能发生 的变化情况
原料药质量标准研究内容
[性状]： • 外观、色泽、臭、味，一般稳定性 • 溶解度 • 物理常数：熔点，旋光度或比旋度，吸
收系数，以及相对密度、凝点、馏程、 折光率、黏度（对液体原料药），碘值、 酸值、皂化值、羟值等（对脂肪与脂肪 油类药品）
原料药质量标准研究内容
杂质的分类： • 有机杂质
确定杂质 非确定杂质 • 无机杂质 • 残留溶剂
晶型鉴定： • X-射线衍射 • 显微镜 • 红外光谱 • 熔点
原料药质量标准研究内容
粒度：用于制备固体制剂或混悬剂的难 溶性原料药，其粒度对溶解度、溶出度、 生物利用度、含量均匀度、制剂稳定性 和制剂工艺均有较大的影响，必要时需 测定粒度，检查粒径分布，并规定其限 度
原料药质量标准研究内容
▪ 溶液的颜色与澄清度、溶液的pH值：原 料药固有的性质，通常要进行检查，特 别是制备注射液用的原料药
原料药质量标准研究内容
[性状]： • 物理常数对该药品具有鉴别意义，也反
映该药品的纯度 相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、 折光率、黏度、酸值、皂化值、羟值、 碘值、吸收系数
原料药质量标准研究内容
[鉴别] 要求专属性强，灵敏度高、重复 性好，操作简便。常用的方法有化学反 应法（显色反应、沉淀反应、盐类的离 子反应等）、色谱法（气相色谱、高效 液相色谱和薄层色谱）、光谱法（红外 吸收光谱和紫外吸收光谱）
质量标准制订考虑药品特性
• 原料药一般考虑其结构特征、理化性质、 旋光性、晶型、成盐状况等
• 制剂考虑不同剂型特点，影响制剂安全 性和有效性的辅料
质量标准制订考虑生产工艺
• 原料药通常考虑在合成过程中所用的起 始原料及试剂、合成中间体和反应副产 物、采用的有机溶剂对最终产品质量的 影响
• 制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影 响及可能产生的降解产物；不同剂型的 特性及质量控制指标
药品质量标准
• 安全性指标：有关物质、残留溶剂、异 构体、一般杂质、无菌、热原、异常毒 性等
• 有效性指标：晶型（结晶性）、粒度、 含量等
药品质量标准复核的原则
▪ 与国外的质控理念接轨 以四国药典（BP、EP、USP、JP）为参比 接受ICH的基本观点 ▪ 循序发展 注册标准、局标准、药典标准 根据各自的生产工艺制订质控项目
药品质量标准研究和制订
上海市药品检验所 业务科 王彦
药品质量标准的组成
• [性状] 外观、臭、味和一般稳定情况； 溶解度；物理常数
• [鉴别] 化学方法、色谱法、光谱法 • [检查] 酸碱度、晶型、粒度、干燥失重
与水分、一般杂质、有关物质、残留溶 剂、溶出度与释放度、含量均匀度等 • [含量测定] 含量测定及效价测定
▪ 干燥失重和水分：原料药的常规检查项 目，含结晶水的药品通常要测定水分， 再结合其他试验研究确定所含结晶水的 数目
原料药质量标准研究内容
杂质分两Βιβλιοθήκη Baidu方面阐述： • 化学方面：对杂质的分类和界定；建立
分析方法及对方法的论证 • 安全性方面：杂质的限度。建立的限度
不能高于经安全资料论证合理的水平， 也不能低于生产工艺和分析能力所能达 到的水平
药品质量标准的制订
• 药品质量标准中各项具体的质控项目、分 析方法和质控限度构成了药品质量标准的 主体
• 质控项目、限度的合理性及检验方法的可 操作性直接影响着质量标准的可执行性
药品质量标准的制订
质量标准中的限度的确立首先应基于对 药品安全性和有效性的考虑，在保证产 品安全有效的前提下，可以考虑生产工 艺的实际情况，以及兼顾流通和使用过 程的影响。同时必须要注意其安全性、 有效性研究的样品与大生产产品质量的 一致性，即实际生产的产品质量不能低 于进行安全性和有效性试验样品的质量
药品质量标准复核的原则
ICH “人用药品注册技术要求国际协调会” 它是由欧洲联盟、日本和美国三方的药 品管理部门和生产部门组成 • 质量的技术要求文件 • 安全性技术要求文件 • 有效性技术要求文件 • 综合学科技术要求文件
国外质控理念
• 专属的HPLC方法替代传统的容量法和生 物法
• 重视对相关物质的控制 • 重视对残留溶剂的控制 • 重视对粒度的控制‘ • 重视对晶型的控制 • 用细菌内毒素检查法替代热原检查法
药品分析方法的方法论证
• 专属性 • 准确性 • 精密度（重复性、中间精密度、重现性） • 检测限度 • 定量限度 • 线性 • 耐用性
药品质量标准研究内容的确立
药品质量标准研究的内容应尽可能全面， 即具有普遍性，又要有针对性。质量标准 研究的内容还应根据所研制产品的特性 （原料药或制剂）、采用的制备工艺及稳 定性研究结果确定，使质量研究的内容能 充分地反映产品的特性及质量变化情况。