双膦酸盐类药物的临床应用进展

1000
的 ALD 用于临床后 ,在减少吸收和缓解临床症状方面非常
CLD
10
R ID
5000
T ID
10
IBD
10000
有效 。在 20 例患者每天服用 20mg 或 40mg ,连续 6 个月的
PAD
100
ZOD
20000
一项研究中 ,20mg 剂量组虽耐受性较好 ,但不足以维持较好
1 Paget’s 骨病
过抑制起皱边缘的形成而阻断破骨细胞对骨的破坏 。其抑 肿瘤引起的高血钙症在治疗后会再次复发 ,并渐渐恶化 。因
制骨吸收较 ETD 强约 1000 倍 ,且毒副作用小 ,安全范围大 , 此重复治疗和合并用药已被广泛应用 。
患者耐受良好 。美国和部分欧洲国家对绝经早期妇女用 3. 2 骨转移引起的骨溶解
良反应 ,使得许多研究者开始关注第二 、三代的双膦酸盐 。 使血钙恢复正常 ,比单次使用普卡霉素 (plicamycin) 25mg·
第二代中 ,CLD 可能与恶性血液病发生相关而受限制 。PAD kg - 1或皮下注射降钙素 1200u·d - 1 ×8d 加泼尼松龙 40mg·
则能选择性抑制骨吸收而不影响骨的组织形态和机械力量 , d - 1 的 疗 效 更 好 , 维 持 时 间 更 长 。单 剂 量 静 滴 PAD45 ～
IBD) 、唑来膦酸盐 (zoledronate , ZOD) 正在进行 Ⅲ期临床试 以上 ,连续 3d 给药 ,60 %的患者在治疗后 6 个月 SAP 水平降
验 ,初步显示 ,它们作用强度更大 ,安全性更好 。以上双膦酸 至正常 ,OHP 在 1 年后下降 50 %[4 ] 。Pepersack 等[5 ] 对不同
·综 述·
双膦酸盐类药物的临床应用进展
许重远 贾江滨 (广州 510515 第一军医大学南方医院药学部)
摘要 目的 :介绍双膦酸盐类在抗骨溶解方面应用的新进展 。比较第一 、二 、三代双膦酸盐以及与其它治疗药物间的特点 ,为 临床合理 、安全和有效选用药物提供参考 。方法 :检索国外文献报道 ,分析 ,归纳并加以综述 。结果 :在 Paget’s 骨病 、骨质疏 松症和肿瘤相关性骨病变治疗方面 ,第一代的依替膦酸盐因疗效差 ,毒副作用大 ,已逐渐减少使用 。第二代中 ,帕米膦酸盐综 合评价较氯膦酸盐好 。第三代普遍在安全 、疗效方面更佳 。与降钙素为代表的其它降钙药物相比 ,双膦酸盐类更具优势 。结 论 :双膦酸盐发展迅速 ,在抗骨溶解疾病治疗方面前景看好 ,其地位日显重要 。 关键词 双膦酸盐 ;抗骨溶解 ;临床应用
第二 、三代的双膦酸盐也已用于 Paget ’s 骨病的治疗 。
(pamidronate ,PAD) 则刚上市 2 年 ,其作用强度是氯膦酸盐的 这类药大多需静脉给药 。第二代的代表药物 PAD 有较多的
10 倍 ,另外一个替鲁膦酸盐 (tiludronate TID) 因毒副作用较 临床报道 。PAD 按单剂量给药 ,60mg 静滴 12h 以上 ,92 %的
ALD 按每天口服 5 ,20 或 40mg 给药治疗 ,治疗连续 6 周后
乳腺癌 、前列腺癌和肺癌的骨转移约占肿瘤骨转移病例
发现尿中 Ⅰ型胶原交联 N 端肽 (一种评价骨吸收的指标) 分 的 80 %。肿瘤骨转移主要见于脊柱 、骨盆和股骨 。肿瘤骨转
别降低 (29 ±6) % , (56 ±5) %或 (64 ±3) % ,骨转换率的生化 移晚期可出现骨痛 、骨折和高血钙症 ,其中疼痛可发展到无
(etidronate , ETD) 用于治疗 Paget ’s 骨病已有 20 多年 ,第二 15 %的患者因产生耐受性而需要使用其它药物或新的双膦
代的氯膦酸盐 (clodronate ,CLD) 用于治疗肿瘤转移性骨破坏 酸盐治疗 。
在国 内 上 市 了 6 年 , 而 同 属 第 二 代 的 帕 米 膦 酸 盐
重要 。
表 1 双膦酸盐 (小鼠) 抗骨溶解能力比较
口服给药虽可达到静脉给药的效果 ,但大多数患者出现明显 的胃肠道反应 ,不应推荐 。TID 也曾用于治疗 Paget’s 骨病 ,
双膦酸盐
相对作用强度
双膦酸盐
相对作用强度
但约三分之一的患者出现腹痛 、恶心等不良反应[6 ] 。第三代
E TD
1
ALD
抑制成骨细胞的细胞因子分泌功能[1 ] 。现在人工合成的双 SAP 水平比) ,因此以后 6 个月无需继续治疗 。与降钙素相
膦酸盐已有 300 余种 ,其中有 9 种已进入或正在进入临床 , 比 ,ETD 在降低 SAP 和 OHP 等生化指标方面更显著 ,且维
用于治疗骨溶解性病变[2 ] 。第一代 双 膦 酸 盐 依 替 膦 酸 盐 持时间长 。但患者在反复接受 ETD 治疗后 ,疗效下降 。约
滴 1h 的 ZOD ,当剂量达到 216mg 时 ,OHP 水平在第 3 ,7 ,10 , 但在临床上往往难以实现[18 ] ,因此对症治疗 ,即降低血钙和
14 天下降 16 %～19 % ,当剂量达到 400mg 时 ,OHP 水平在 抑制骨溶解成为主要治疗目的 。
第 1 ,7 ,10 天下降 33 %～48 % ,且无不良反应 ,SAP 则在 14d
性磷酸酶 (SAP) 升高 、羟脯氨酸 (OHP) 尿排泄增多等 。
能明显减少骨痛 ,又无不良反应[8 ] 。另有 16 例患者一次静
中国药学杂志 1999 年 7 月第 34 卷第 7 期
Chi n Pharm J , 1999 J uly , V ol . 34 No. 7 ·433 ·
知 ,但其典型的临床症状包括 :四肢弯曲 ,听力下降 ,颅骨和 ·d - 1 连 续 服 用 RID 3 个 月 , SAP 和 OHP 水 平 分 别 下 降
骶骨变化 ,神经性损伤和下肢疼痛 。生化指标表现为血清碱 79. 5 % ,85. 5 % ,第二疗程后下降可达到 86. 3 % ,101. 3 % ,既
提高骨矿质密度的作用可持续 30 周左右 ,且脊椎骨密度保
双膦酸盐具有抑制骨溶解的作用 ,因此可能成为治疗骨
持稳定[10～11 ] 。在遍及美国 11 个医疗中心所作的骨折防治 转移引起的骨溶解破坏的有效手段 ,其中长期应用 CLD 和
试验中 ,6457 例年龄在 55～80 岁之间 ,髋骨骨密度低于正常 PAD 降低并发症的临床研究已积累了一些经验 。而 ETD 用
疏松症 ,但非激素治疗的呼声却日益高涨 。新一代的双膦酸 同[17 ] 。而 ETD 最好是分 3d 给药 。IBD 按 2～6mg 静滴一
盐已大多被批准使用 。ETD 早在 60 年代就用于绝经后的骨 次后 ,50 %～ 77. 4 %的患者在 2 ～ 5d 内 血 钙 水 平 小 于 2. 7
质疏松症治疗 ,并进一步用于恶性高血钙症 。虽然未能在美 mmol·L - 1 [21 ] 。ZOD 则仅需 0. 04mg·kg - 1 一个单剂量 ,血钙
国获准使用 ,但在英国及多数欧洲国家获准使用 。不过在不 水平降至正常平均为 2d ,平均维持 33d[22 ] 。均比 90mg 的
少临床研究中用其治疗 1～2 年后 ,骨量增加到一稳定值 ,此 PAD 强 ,且强度呈剂量依赖 ,而不良反应少见 。双膦酸盐与
后无进一步增加 ,且许多患者出现高磷酸盐血和骨软化等不 其它降血钙药物进行对照的研究显示 ,每日静滴 15mgPAD
组无明显变化[13 ] 。最新的一项研究建议 ,ALD 与降钙素合 个月 ,与雌二醇氮芥治疗比较 ,能改善疼痛和降低骨溶解 ,但
用效果更佳[14 ] 。在 RID 的一项研究中 ,按 5mg·d - 1 服药 2 统计学差别并不明显[26 ] 。有趋势显示 ,CLD 治疗患者的脊
大已较少使用 。第三代的阿仑膦酸盐 (alendronate ,ALD) 最 患者在 1 个月内骨疼痛改善 ,超过 75 %的患者在 6 个月内无
近由美国 FDA 批准用于治疗骨质疏松症 。目前 ,双膦酸盐 疼痛 ,78 %左右的患者在 6 个月或 1 年后降至正常[3 ] 。. 在另
利塞 膦 酸 盐 ( risedronate , RID) 、伊 苯 膦 酸 盐 ( ibandronate , 一项 PAD 与降钙素对照研究中 ,按照 60mg·d - 1静滴 PAD 3h
指标降低 ,腰椎骨矿质密度增加约 1 % ,而对照组患者减少 法忍耐的地步 。激素治疗和放射治疗常常作为缓解疼痛的
2 %。ALD 对骨中无机物代谢和骨指数的作用与相同病例中 手段 。整形外科可以通过内固定来治疗骨折 ,但肿瘤引起的
开始即用雌激素替代疗法的作用程度相似 ,其阻止骨丢失 , 骨溶解并未得到治疗 。
且无平台期 ,但患者胃肠道耐受性差 。第三代的 ALD 在安 60mg ,合用降钙素 900u ×3d 与单用 PAD 相比 ,使血钙降至
全 、疗效方面较佳 ,它是第一个专为治疗骨质疏松症设计的 正常的患者数分别为 100 %和 82 %[23 ] 。最近的一项报告建
双膦酸盐 。有研究显示 ,它能在骨吸收部位被充分摄取 ,通 议 ,同时合用激素和降钙素可显著延长患者生命[24 ] 。恶性
双膦酸盐是人工合成的一类焦磷酸类似物 ,是抗过度骨
ETD 作为第一代双膦酸盐已用于治疗 Paget’s 骨病 20
溶解的新型药物 。它对骨的羟基磷灰石结晶表现出特异的 年以上 。通常按 5～20mg·kg - 1 口服给药 6 个月 ,其安全性
亲和力 ,与焦磷酸一样 ,能够紧密地吸附在羟磷灰石的表面 , 和疗效比较好 。60 %以上的患者经这一方案治疗后疼痛减
但并不象焦磷酸盐那样在体内易被骨的焦磷酸酶所降解 ,这 轻 ,血中 SAP 水平下降 ,并呈剂量依赖关系 。但高剂量连续
是双膦酸盐的临床应用基础 。一般来讲 ,其可能的机制有 : 治疗可导致骨折和矿物化损害 。大约 40 %的患者在一个疗
直接抑制破骨细胞功能 ;掺入骨基质 ,直接干扰骨吸收过程 ; 程后相当长的一段时期 (通常 6 个月) 得到缓和 (与正常的
盐的相对作用强度比较见表 1[1 ] 。双膦酸盐类药物因其良 剂量静脉给药方案进行了比较 ,发现 PAD 按 40mg·d - 1 ,连
好的安全性和有效的抗骨溶解作用 ,在临床已用于 Paget’s骨 续 5d 或 20mg·d - 1 ,连续 10d 静脉给药 ,获得最佳效果 。其
病 、骨质疏松症和肿瘤相关性骨病变的治疗 ,其地位也日显 主要不良反应包括低血钙 、肝转氨酶升高和肌肉疼痛等[3 ] 。
的绝经妇女 ,分别按 10mg·d - 1 和 20mg·d - 1 服药 ,持续 2 年 项长期研究显示 ,前列腺癌骨转移% ,而按 100u·d - 1 给药的降钙素 服 CLD3200mg·d - 1 ,连续 1 个月 ,然后口服 1600mg·d - 1 ,5
水平的妇女随机分组服用 ALD 后随访调查 ,在 4. 25 年中临 来治疗肿瘤骨转移引起的骨溶解 ,目前尚无足够的证据 。连
床发病率降低 25 %[12 ] 。另一项随机双盲安慰剂对照试验 续 3 年口服 CLD1600mg·d - 1 ,与安慰剂对照 ,能明显减少高
中 ,186 例年龄在 48～76 岁之间 ,骨密度低于成人平均水平 血钙症 ( P < 0. 01) 和脊柱骨折 ( P < 0. 025) 的发生[25 ] 。另一
的效果 ,40mg 剂量组效果较佳 ,尽管有 3 例因胃肠道反应而
Paget’s 骨病 (变形性骨炎) 是一种具有明显的局部骨吸 停药[7 ] ,但这一方案已被美国 FDA 批准用于治疗 Paget’s 骨
收和再形成特征的中老年骨代谢性紊乱疾病 。其病因尚未 病 。同属第三代的 RID 和 ZOD 作用更强 ,20 例患者按 30mg
双膦酸盐能够降低骨溶解过度所造成的高血钙症 ,但它
内无变化[9 ] 。
对体液因子所造成的高血钙症无效 ,也不能减少肾对钙的重
2 骨质疏松症
吸收[18 ] 。静脉滴注 PAD 一次 60～90mg 可以有效控制高血
尽管雌激素和降钙素已被广泛用于妇女绝经后的骨质 钙症[19～20 ] 。一 次 大 剂 量 给 予 CLD 似 与 5d 给 药 效 果 等