地尔硫卓讲义

Conventional
Diltiazem
Nordil 研究地尔硫卓减少脑卒中发生率（10881例）
% 5 Conventional Diltiazem
Patients with event
4
3 2 1 0
P=0.04
RRR 20%
0
1
2
3
4
5 Years Lancet 2000; 356: 359-65
CCB在NSTE-ACS抗心肌缺血的地位
对硝酸酯和β阻断剂不能耐受或疗效不佳时可选用钙拮抗剂 可以在硝酸酯和β阻断剂基础上加用钙拮抗剂
具有降低心率作用的非二氢吡啶类 CCB（地尔硫卓或维拉
帕米）可用于β阻断剂禁忌者 短效二氢吡啶类药物禁用 非二氢吡啶类 CCB 对心脏收缩和传导有抑制作用，与 β 阻 断剂合用时应慎重
2011年7月《中华心血管病杂志》刊登《中 国高血压防治指南2010》修订版
地尔硫卓降压起效快速、持续时间适中，降压平 稳，无降压效果波动或残留
内容提要
• 地尔硫卓的发展沿革及特点
• 高血压治疗新理念与地尔硫卓的临床应用
• ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用
• 地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位
收缩期
改善缺血性心脏病
• 心脏收缩时，因为心脏收缩所引起的心脏内压力压抑心内膜心肌层内的冠状动脉， 所以
冠脉的血流会暂时逆流或减少。心脏舒张时，心脏内压力减少而冠脉内的血流量不变。
[Muramatsu J, et al: Mebio 7 : 37, 1990]
DUAP ⅡDiltiazem for Unstable Angina Pectoris
• 地尔硫卓作用于电压依赖性钙通道，对高频除极的细胞更加有效，钙 通道开放越频繁，药物的阻滞作用就越强，反之则弱 • 更加有效治疗急症高血压、冠心病和快速房颤/室上速,对于正常血压 和心率只是略有降低，极少导致心动过缓
地尔硫卓作用于 L－型 钙离子通道，α1亚单位： Ca++参与血管平滑肌细 胞、自律细胞、腺体细 胞、血细胞、神经细胞 突触释放递质等生理活 动，各类钙拮抗剂结构 不同，其选择性不同。
急性冠脉综合征(ACS)
冠状动脉内不稳定粥样硬化斑块的炎症反应、斑块破 裂（表面破损、裂纹、出血）、血栓形成，引起冠状动 脉不完全或完全阻塞，临床表现可为 不稳定型心绞痛 急性非ST抬高心肌梗死 急性ST抬高心肌梗死
急性冠脉综合征
ST Elevation Non ST Elevation
结论： 合贝爽®是治疗不稳定心绞痛的一线乃至 首选用药 合贝爽®治疗不稳定心绞痛安全有效 与NTG比较，合贝爽®更有效控制难治性 心绞痛 合贝爽®在治疗剂量下, 副作用发生率低
北欧地尔硫卓 临床研究 发表
1968年
DILTAZIM
合心爽
地尔硫卓片剂 日本上市 地尔硫卓 注射剂 日本上市
地尔硫卓 缓释胶囊 日本上市
地尔硫卓 实验室研究
地尔硫卓在中国 10年大事记
2000年01月
2001年03月 2002年06月
2005年12月
合贝爽缓释胶囊中国上市，同年8月第10届 ESC 会议公布 NORDIL 研究结果，《The Lancet》杂志发表 NORDIL 研究者来华，中国巡回演讲 NORDIL 研究亚组结果发表，同年10月在《长城会》上发布 合贝爽注射剂、合贝爽缓释胶囊进入《中国高血压指南》
二氢吡啶类 DHP (动脉>心肌)
硝苯地平 尼卡地平
拉西地平 氨氯地平 乐卡地平 依福地平
左旋氨氯地平 贝尼地平 西尼地平 克维地平
苯噻氮唑类PAA (动脉=心肌)
苯烷胺类BTZ (动脉≤心肌) 苯咪唑类 (动脉>心肌)
地尔硫卓 维拉帕米
地尔硫卓SR 维拉帕米SR 戈洛帕米 塞帕米
美贝洛尔
5
地尔硫卓作用于L－型钙通道-α1亚单位的独特性
Yr 5
Lancet 2000; 356: 359-65
Nordil 研究终点事件发生率（10881例）
--致死性和非致死性脑卒中 --致死性和非致死性心肌梗死 --其它心血管病死亡事件
% 10 Patients with event 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 Years Lancet 2000; 356: 359-65
经典CCB
地来自百度文库硫卓临床应用新思维
内 容 提 要
• 地尔硫卓的发展沿革及特点
• 高血压治疗新理念与地尔硫卓的临床应用
• ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用
• 地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位
心血管疾病治疗领域的里程碑 合贝爽
1996年 1989年 1974年 2000年 NORDIL
STUDY
• 心 保护心肌，减少心肌缺血
对冠脉直接作用—— 扩张冠状动脉 对心肌细胞直接作用——增加心内膜下心肌血流量 降低心肌耗氧量——降低心率和心肌收缩力 • •
脑 肾
减少房颤，降低卒中发生 增加肾血流，不增加囊内压
NORDIL 研究（The Nordic Diltiazem Study） : 设计&剂量调整
2010年12月 《中国高血压指南2010》中，合贝爽注射剂、合贝爽缓释
钙拮抗剂（CCB）的分类
类别 (组织选择性) 第一代 第二代 新剂型(Ⅱa) 硝苯地平 ER/GITS 非洛地平ER 尼卡地平SR 伊拉地平GITS 新分子(Ⅱb) 贝尼地平 巴尼地平 伊拉地平 尼伐地平 尼莫地平 尼群地平 非洛地平 尼鲁地平 马尼地平 第三代 第四代
钙拮抗剂 4
《中国高血压指南2010修订版》 ACE 抑制剂
钙拮抗剂在联合治疗的优势
适用于广泛的人群、禁忌症最少，特别适合作为联合用药的基础
♦

高钠摄入不大影响降压疗效 嗜酒患者有显著的降压作用 适用于并有多种代谢异常的人群 肾功能受损者仍可应用 可安全应用于心衰患者 禁忌症极少
地尔硫卓用于高血压的优势
O2 supply
Ref: Clin.Cardiol.28,343-348( March 11,2005 )
心脏舒张期的心内膜血流
减慢心率、延长心脏舒张的时间，给容易缺血的心内膜心肌层供血。
舒张压 收缩压
地尔硫卓减慢心率
延长心脏舒张的时间 增加心内膜心肌层内 的血流 心脏舒张
心内膜心肌层
心脏内压力
0 60 月 0
367 3325
存在风险数量
心率 ≥ 84 1873 1187 心率 < 84 7315 7921
12
974 7913
24
974 7913
36
941 7759
48
893 7628
60
367 3225
心血管死亡率与HR的关系
全因死亡率与HR的关系
Okin PM, et al. Eur Heart J. 2010;31(18):2271-9. 13
Ref：第七版《内科学》&《临床药 理学》
地尔硫卓药理作用
末梢血管扩张 1.抑制平滑肌细胞Ca内流 冠脉血管 末梢血管
高血压
冠脉血管扩张
抑 制
Ca
内 流
2.抑制心肌细胞Ca内流
抑制心肌收缩力 降低心肌耗氧量
心绞痛
3.抑制窦房结、房室结
负性频率
负性传导作用
心律失常
地尔硫卓的量效关系曲线
冠状动脉 大动脉 心肌
2010 2009
2011NICE高血压指南
2010版中国高血压防治指南
2007
ESC欧洲高血压指南
2009ESC指南再评价
聚焦指南更新：什么是新的和重要的？
1 动态血压和家庭自测血压引入到高血压的诊断中
2
某些特殊人群血压目标值的调整
3 优化血压管理的治疗策略：全面心血管风险管理 （高质
量达标+综合干预）
地尔硫卓对冠脉血流的影响
Ref: Jpn.Heart J,18,92(1976)
地尔硫卓对血液动力学影响
Ref: Eolia Pharmacol . Japan,77,195(1981)
地尔硫卓临床特点 地尔硫卓
降低心率
平稳降压
扩张冠脉治疗UAP
调节心率正常化
脏器保护——不减少 冠脉、脑、肾的血流
冠心病心血管事件发生率随心率增快而升高
0.15
Hazard Ratio=1.38(95%CI 1.19-1.59) p<0.0001
n=9580 例
0.10
心率 ≥ 70bpm
0.05
心率 < 70bpm
0.00 1 2 3 4 5 年
Ho JE, et al, Am J Cardiol. 2010 Apr 1;105(7):905-11. 14
平均随访 4.5年,入选瑞典、挪威1063个医疗中心共10881名患者，对CCB地尔硫卓 及传统降压药——利尿剂/β阻制剂在预防高血压患者心血管事件的效果进行评价
地尔硫卓+ 其他组合（除其它钙拮抗剂）
安慰剂
地尔硫卓+ ACEI+α阻滞剂或利尿剂 地尔硫卓+ACEI
5386 有效 数据
10916 随机 分组
保护心脏
—Framingham研究
心率增快使各种心血管死亡增加
n=4530例
60 50 40 30 20 10 冠心病死亡 心血管死亡 全因死亡
0
<65 65-74 75-84 85+
心率 ( 次/分 )
12
Gillman MW et al. Am Heart J. 1993 Apr;125(4):1148-54.
最佳适应证
• 不稳定心绞痛：ACC/AHA AMI/ACS指南已接受β -受体阻 滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 β -受体阻滞剂禁 忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）。 • 高血压：《中国高血压指南2010》、《2013ESH/ESC高 血压治疗指南》。 • 室上性心动过速/房颤：《心律失常专家共识 2013》
地尔硫卓
180-360mg
β阻滞剂或噻嗪类利尿剂
β阻滞剂+利尿剂
β阻滞剂+利尿剂+ACEI或α阻滞剂
其他组合（除其它钙拮抗剂） Day 14 Day 7 Day 1 Mth 1 Mth 2 Mth 4 Mth 6 Yr 1 Yr 1.5 Yr 2 Yr 2.5 Yr 3 Yr 3.5 Yr 4
5443 有效 数据
目的：评价静脉地尔硫卓对UAP有效性和安全性 方法：21家医院 UAP患者213例，多中心开放与硝酸甘油平行对照 终点：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、急诊PTCA/CABG 追踪：27个月 研究者：胡大一等
*p<0.05 +p<0.01 #p<0.001
Ref：《中华心血管病杂志》2005年3月第33第3期
内 容 提 要
• 地尔硫卓的发展沿革及特点
• 高血压治疗新理念与地尔硫卓的临床应用
• ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用
• 地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位
为了优化血压管理，近年来各国指南推陈出新
ESH/ESC高血压指 南2013 JNC8？ 2013
2013ADA糖尿病指南
2012 • 2012KDIGO：CKD血压 管理指南 2011 • 2012加拿大指南
CCB是当代中国应用较广泛的降压药物
CCB拥有最多的推荐联合! 中国高血压防治指南2010 噻嗪类利尿剂 ESH/ESC高血压防治指南2013 美国 JNC 8 中CCB的地位?
各类指南
特别是中国指南推荐 高血压患者采取CCB 为基础的降压治疗
-阻滞剂
血管紧张素受体拮 抗剂
- 阻滞剂
高血压患者死亡率随心率增快而升高
15
心率 ≥ 84
10 8 6 4 2 0 0
心率 ≥ 84
心率 ≥ 84
心率 < 84
89% 10
心率 < 84
97%
5
12
960 8083
存在风险数量
1873 1187 心率 < 84 7315 7921
24
965 7919
36
931 7768
48
890 7629
中华心血管杂志2012；40（5）：353-367
地尔硫卓抗心肌缺血双重作用机制
增加心肌供血供氧
□扩张冠脉，增加冠脉血流
降低心肌耗氧
□
□解除冠状动脉痉挛 □增加心内、心外膜下心肌血流
降低血压，减轻心脏后负荷
□通过减慢心率及其负性肌力
比值
血运重建
作用使心肌做功减少
□轻度抑制交感神经活性
药物治疗
心肌的氧供和氧耗 OO OO 22 2O 2 O O O O O 2 2 2 2O 2O2 O 2O O O OO 2 2 2O O O 2O O 2 2 2 O O 2 2 2 2 2O O O2 O 2 O2O2O2 O 2 2 2 O2 demand 2 O O 2 2 2
2006年11月
2007年01月 2008年06月 2009年10月 2010年08月
合贝爽注射剂在ACC/AHA《AMI/ACS治疗指南》取得IB 推荐
美国《ADA指南》推荐合贝爽具非压力依赖的肾脏保护作用 合贝爽 “冠脉搭桥围术期应用” 《中华外科杂志》 发表 《中国高血压指南2009基层版》推荐合贝爽缓释胶囊 ESC公布最新《AF指南》合贝爽注射剂获室率控制IA类推荐 胶囊再次获得推荐