各种紫衫类药物的比较

药代动力学比较
10
9
(pmol/106 cell)
8
摄
7
入
6 5
细
4 3
胞
2
1
0
细胞内药物(%)
10
流
0 90
出
80 70
60
细
50
胞
40
30
20
泰索帝® 紫杉醇
60
120
180 时间（源自文库钟）
泰索帝® 紫杉醇
60
120
180 时间（分钟）
泰索帝®的临床前数据
泰索帝®与紫杉醇体外细胞毒作用的比较
细胞株 P388小鼠白血病b SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b Calc 18人乳腺癌b HCT116人结肠癌b T24人膀胱癌b KB人表皮样癌b KB人表皮样癌c N417人小细胞肺癌c
• 联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌
预防性用药：泰索帝的预处理更简便
紫杉醇：
− 采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉 明（或其同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉 醇之前30－60分钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg ）
泰索帝较紫杉醇显著延长TTP与OS
TTP
1.0 泰索帝 紫杉醇
0.8
事件数
174
198
TTP (月)
5.7
3.6
0.6
95%CI
4.6-6.9 3.1-4.2
0.4 P<0.0001
0.2
00
10 20 30 40 50 60 70 TTP(月)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
00
OS
事件数 OS (月) 95%CI
泰索帝单药活性更高，显著提高ORR
泰索帝 100mg/m2 (1h)
q3w*
R 紫杉醇 175mg/m2 (3h)
q3w**
* 地塞米松 8 mg po bid x 5 天在静脉输注的前一天开始使用 ** 地塞米松 20 mg po 12&6h+苯海拉明 50 mg iv+西米替丁 300
mg 或雷尼替丁 50 mg iv 30–60 分钟于静脉输注前
谢谢
• AIDS相关性卡氏肉瘤的二线治疗
• 适用于局部晚期或转移性乳腺癌
泰 索 帝
• 联合曲妥珠单抗用于HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗 （先前未经过转移性化疗）
• 联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌术后辅助化疗
• 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主
的化疗失败后
总缓解率（可评估人群） P=0.02
40%
37%
30%
26%
主要结果
泰索帝 紫杉醇 (n=225) (n=224)
中位至疾病进展时间 (月)
5.7
3.6
P
<0.0001
中位总生存期 (月)
15.4
12.7
P
0.03
20% 10%
0%
泰索帝
泰索帝较紫杉醇显著提高总体缓解率
紫杉醇
Jones et al. J Clin Oncol 2005; 23:5542–5551.
阻小极性基团亲水性强， 因此泰索帝与微管蛋白的 亲和力是紫杉醇的2倍
O
O
O OH
O
NH O
O OH
OH
H O
O
O
OO
紫杉醇
O
O
NH O
O OH
HO
O OH
H
O OH O O
O O
多西他赛
Shi QW, et al. Medicine and Philosophy (Humanistic & Social Medicine Edition) 2010; 31(6):406-409.
各种紫衫类药物的区别
早期乳腺癌的辅助化疗发展史
CMF
1970s
蒽环类
1980s
紫杉类
1990s
2000s
蒽环类化疗可显著降低复发与死亡风险
含蒽环类方案中增加紫杉类化疗可显著提高疗效
EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.
紫杉类药物的作用机制
微管水平上作用机制
长春碱类
抑制聚合
微管蛋白
抑制解聚
紫杉类
微管
20nm
紫杉类药物的活性物质来源
紫杉醇
泰索帝®
太平洋红豆杉树皮
欧洲紫杉针叶半合成类似物
化学结构：泰索帝®与紫杉醇的比较
相同点：
● 紫杉类特征结构 ● 4，5位：含O四环结构
不同点：
● D：烷氧基 ● P：苯甲酰苯基 ● D：羟基 ● P：乙酰基 ● 泰索帝的取代基团空间位
泰索帝
紫杉醇
194
202
15.4
12.7
13.3-18.6 10.6-14.8
P=0.03
20
40
60
80
100
OS (月)
无进展概率 生存概率
Jones et al. J Clin Oncol 2005; 23:5542–5551.
剂型与溶剂
紫杉醇：
− 30mg/5ml和100mg/16.7ml − 溶剂：无菌注射剂（含经纯化的聚氧乙基代蓖麻油和无水乙醇）
泰索帝®：
− 在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg（口服），每日二次，连用 三天
不良反应谱存在明显差异
紫杉醇
• 过敏反应 • 神经毒性 • 血液学毒性 • 心血管毒性 • 关节痛/肌肉痛 • 胃肠道反应 • 脱发 • 指甲改变 • 皮肤病变 • 水肿
泰索帝®
• 血液学毒性 • 体液潴留 • 脱发 • 过敏反应 • 胃肠道不适 • 神经毒性 • 心血管毒性 • 肝胆系统异常 • 皮肤及指甲异常 • 眼部异常
泰索帝®：
− 20mg/0.5ml − 溶剂：吐温-80（含乙醇水溶液）
耐药性比较
紫杉醇： − 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药
泰索帝®： − 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰索帝® 的交 叉耐药性
泰索帝和紫杉醇的临床适应症有所差别
• 进展期卵巢癌
紫 • 淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗 杉 • 转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗6个月内复发的乳腺癌患者 醇 • 非小细胞肺癌
IC50a(ng/ml)
泰索帝®
紫杉醇
35 35 5 7 4 8 1500 150
180 300 30
9 8 75 18,000 1700
[IC50 (紫杉醇) ] [IC50 (泰索帝®)] 比 值
5.1 8.6 6.0 1.3 2.0 9.3 12.0 11.3
a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养