ICU感染现状及达托霉素的临床应用
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Tao F, et al. Med Sci Monit. 2015;21:550-6.
中国一项针对73例导管相关血流感染(CRBSI) 患者的回顾性研究结果显示：
分离菌株中, 耐药G+菌的检出率高
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International Study of the Prevalence and Outcomes of Infection in Intensive Care Units. JAMA 2009; 302(21):2323-2329.
万古霉素
0-18%2.3 11-17%4,5 20-30%
~30%6 ~20%7
-
替考拉宁
~10%9 132% 77%10 ~40%11 ~40%10
-
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
利奈唑胺
达托霉素
70%13 450%13 104%14 94%12 61%15
• 严重创伤和大手术 • 急性心肌梗死和严重心律失常 • 急性循环、呼吸功能不全 • 急性肝、肾功能衰竭 • sepsis • 重要脏器移植术后 • 慢性疾病加重期
ICU患者感染危险因素
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
中国一项针对73例导管相关血流感染(CRBSI) 患者的回顾性研究结果显示：
G+菌是导致导管相关血流感染的主要致病菌
病原菌构成比
9.7%
26.0%
64.3%
构成比(%)
常见革兰阳性球菌
通用名 药物种类 抗菌活性
适应症
备注
全部G+菌，
万古霉素 糖肽类 VRE、VRSA
耐药
适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它 细菌所致的感染：菌血症，肺炎，下呼吸 道感染，骨感染，单纯性皮肤/皮肤软组考拉宁 糖肽类
本品主要用于治疗各种严重的革兰阳性菌
全部G+菌 VRE 感染，包括不能用青霉素类及头孢素类抗
肾毒性发生率>29.6%
利奈唑胺的优势与存在的问题
优势
存在问题
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
• 独特的作用机理（作用于核糖体，抑制蛋 白质合成）
• 有口服制剂，100%生物利用度 • 肺组织浓度高 • 与万古霉素相比，对MRSA肺炎和皮肤软组织
35 30 28.8
25
20
19.3 19.3 16.4
15
10
5
5.4 4.1
0
革兰阳性菌 革兰阴性菌 真菌
中国一项回顾性研究，对ICU中73例导管相关血流感染(CRBSI) 患者的临床表现、流行病 学数据、微生物学培养结果以及治疗情况进行了分析。旨在调查ICU中CRBSI患者的临床 特点、治疗和预后，以及发生早发性 CRBSI 的危险因素。
• 感染加重危重病患者病情
增加医疗费用约1万元/例 延 长住院日10天/例
直接和间接（经MOF）导致死亡
ICU感染分布
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
感染患者 (%)
呼吸道 感染
腹部 感染
血流 肾脏/泌尿 皮肤 导管相关 中枢神经 其他 感染 道感染 感染 感染 系统感染
1986; 11.Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 16.Friederike 2010; 17.Steenbergen 2005 ; 18.N.D.Ritchie 2010
万古霉素优势与存在的问题
60
58.4
58
50
55.9
52.7 51.7
50.6 47.9
40
45.2 44.6
42.2
38.4
30
20
MRSA
MRCNS
10
0
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
早期经验治疗
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
G+菌感染约占ICU重症感染50%
51.4% 46.8%
49% 49%
56.4% 51.8%
60.3%
ICU患者感染率
55.1%
48.4%
51% 48.2%
50% 46.1%
52.6%
• 人综合征、低血压）每日2-3次 • 耐药产生（VRE、VISA，hVISA，VRSA）、
耐受性降低 • 当MIC>1&2μg/ml时的敏感性降低 • 需监测血药浓度 • 不能有效穿透到感染组织，组织浓度差（肺） • 对MSSA效果不如β-内酰胺类抗生素 • 肾毒性大，当万古霉素谷浓度>15μg/ml时，
最困难的抉择：用/不用？ 单用/联用？ 足量/减量？ 长程/短程？
个人经验？科学依据？ 根据多中心大样本随机对照研究的循证医学证据 分析感染部位、具体病情，结合当地病原菌流行分布
2016国际脓毒症和感染性休克指南对脓毒症的治疗建议 The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
Tao F, et al. Med Sci Monit. 2015;21:550-6.
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
MRSA和MRCNS的检出率变迁
耐药率（％）
90
80
70
69
83 77.1
73.5
82.6 77.6
目录
ICU感染现状 G+菌药物 ICU人群中的优势 达托霉素应用体会
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
ICU收治的常见患者种类
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
100％ 100
85.7％
80
耐药菌检出率 (%)
60
41.7％ 40
20
0 MRSA (n=14)
MRCoNS (n=21)
VRE (n=12)
中国一项回顾性研究，对ICU中73例导管相关血流感染(CRBSI) 患者的临床表现、流行病学数 据、微生物学培养结果以及治疗情况进行了分析。旨在调查ICU中CRBSI患者的临床特点、治 疗和预后，以及发生早发性 CRBSI 的危险因素。
目录
ICU感染现状 G+菌药物 ICU人群中的优势 达托霉素应用体会
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
常见的抗G+菌药物
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
的效果优于万古霉素
• 肾功能不全者，老年患者无需调整剂量
• 抑菌剂 • 每日2次 • 无BSI/IE 的适应症 • 美国/欧盟对于导管相关血流感染的警告 • 比较严重的不良反应：骨髓抑制（血小板减少），视
网膜病变和T波延长 • 液体量（600ml/d）
4.建议大多数脓毒症或感染性休克相关的严重感染的抗生素疗程 为7-10天。（ 弱推荐）。
葡萄球菌致病性—细胞壁成分
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
葡萄球菌A蛋白（Staphylococal Protein A，SPA ）
1.推荐在识别脓毒症及感染性休克1小时内尽快静脉应用抗生（1B）
2.推荐对脓毒症或感染性休克患者经验性使用一种或几种抗生素 广谱治疗，以 覆盖所有可能的病原体
（包括细菌和有可能的真菌或病毒）（强推荐）
3. 一旦确定病原体及药敏结果和/或临床体征充分改善，需要将经验性抗生素治 疗转变为窄谱的针对性治疗（BPS）
甘氨酰
替加环素 四环素 全部G+菌
类
达托霉素
环脂肽 类
全部G+菌
cSSTIs CAP 腹腔感染
cSSTIs（复杂皮肤及皮肤软组织感染） 血流感染及右心内膜炎
3-4期临床死亡率 增加案例
组织穿透能力强 起效迅速 杀菌彻底
常用G+菌药物的组织浓度分布
组织
脑脊液 肺泡
组织液 肌肉
腹腔液 血栓组织 关节液
抗吞噬、免疫逃逸、粘附内皮细胞、促细胞分裂、细菌聚集和生物被膜
葡萄球菌致病性 —毒素
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
• 葡萄球菌溶血素（Staphyolysin） ：又称为溶细胞毒素α、β。 • 杀白细胞素((PVL) ：可损伤中性粒细胞和巨噬细胞。
• 肠毒素 （SEA, B, Cn, D, E, and G…)：直接或间接刺激呕吐中枢，食物 中毒 。
• 表皮剥脱毒素（SET）：裂解表皮组织的棘状颗粒层，使表皮与真皮脱 离，引起烫伤样皮肤综合征 。
• 毒性休克综合征毒素-1（TSST-1）：为外毒素，可引起机体发热和增 强对内毒素的敏感性，使毛细血管通透性增加及休克，甚至多器官系统 损害，称为毒性休克综合征（TSS）。
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
ICU感染现状 达托霉素临床应用
哈尔滨医科大学附属第一医院 重症医学科 曹延会
目录
ICU感染现状 G+菌药物 ICU人群中的优势 达托霉素应用体会
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
手污染 器械污染
环境
外源性 因素
内源性 因素
免疫力 低下
菌群失调
病理生 理变化
感染与危重症的关系
• 危重病人易感染
ICU内感染患者约占30～40% ICU内院内感染率约20～30% 机械通气肺部感染率可能>50%
• 感染导致危重病
Infection→Sepsis→MODS
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
优势
• 超过50年的临床经验 • 适应症广 • 治疗MRSA的金标准
， 众多指南推荐 • 临床研究数据多 • 较慢的耐药发展
存在问题
• 临床反应慢，对葡萄球菌是慢性杀菌剂 • 滴注时间要求长1h-2h（快速滴注引起红颈红
耐药
生素治疗或上述抗生素治疗失败的严重葡
萄球菌感染，或对其他抗生素耐药的葡萄
球菌感染。
副作用与万古类似 大剂量用药可引起 血小板减少
利奈唑胺
噁唑烷 酮类
全部G+菌
HAP（院内获得性肺炎）、CAP（社区获 得性肺炎）及伴发菌血症 cSSTIs（包括糖尿病足） VRE（万古霉素耐药肠球菌）菌血症
存在血液学毒性， 外周神经病变，视 神经病变和乳酸酸 中毒
38%
34.1%
所有
西欧
东欧
中美/南美
北美
大洋洲
非洲
亚洲
全球不同地区ICU患者感染比例以及细菌培养中G+菌比例
• 从全球75个国家，1265所医院的ICU中收集13796名患者进行分析。其中，
51.4%的患者存在感染，有阳性结果的鉴定中，46.8%为革兰氏阳性菌
JAMA.2009;302(21):2323-2329
-
6.0% 9.3% 68.4% 17
35.1% 17 72.7% 17 70.0%18
1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 119387; 10. Wise
中国一项针对73例导管相关血流感染(CRBSI) 患者的回顾性研究结果显示：
分离菌株中, 耐药G+菌的检出率高
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International Study of the Prevalence and Outcomes of Infection in Intensive Care Units. JAMA 2009; 302(21):2323-2329.
万古霉素
0-18%2.3 11-17%4,5 20-30%
~30%6 ~20%7
-
替考拉宁
~10%9 132% 77%10 ~40%11 ~40%10
-
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利奈唑胺
达托霉素
70%13 450%13 104%14 94%12 61%15
• 严重创伤和大手术 • 急性心肌梗死和严重心律失常 • 急性循环、呼吸功能不全 • 急性肝、肾功能衰竭 • sepsis • 重要脏器移植术后 • 慢性疾病加重期
ICU患者感染危险因素
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
中国一项针对73例导管相关血流感染(CRBSI) 患者的回顾性研究结果显示：
G+菌是导致导管相关血流感染的主要致病菌
病原菌构成比
9.7%
26.0%
64.3%
构成比(%)
常见革兰阳性球菌
通用名 药物种类 抗菌活性
适应症
备注
全部G+菌，
万古霉素 糖肽类 VRE、VRSA
耐药
适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它 细菌所致的感染：菌血症，肺炎，下呼吸 道感染，骨感染，单纯性皮肤/皮肤软组考拉宁 糖肽类
本品主要用于治疗各种严重的革兰阳性菌
全部G+菌 VRE 感染，包括不能用青霉素类及头孢素类抗
肾毒性发生率>29.6%
利奈唑胺的优势与存在的问题
优势
存在问题
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
• 独特的作用机理（作用于核糖体，抑制蛋 白质合成）
• 有口服制剂，100%生物利用度 • 肺组织浓度高 • 与万古霉素相比，对MRSA肺炎和皮肤软组织
35 30 28.8
25
20
19.3 19.3 16.4
15
10
5
5.4 4.1
0
革兰阳性菌 革兰阴性菌 真菌
中国一项回顾性研究，对ICU中73例导管相关血流感染(CRBSI) 患者的临床表现、流行病 学数据、微生物学培养结果以及治疗情况进行了分析。旨在调查ICU中CRBSI患者的临床 特点、治疗和预后，以及发生早发性 CRBSI 的危险因素。
• 感染加重危重病患者病情
增加医疗费用约1万元/例 延 长住院日10天/例
直接和间接（经MOF）导致死亡
ICU感染分布
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
感染患者 (%)
呼吸道 感染
腹部 感染
血流 肾脏/泌尿 皮肤 导管相关 中枢神经 其他 感染 道感染 感染 感染 系统感染
1986; 11.Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 16.Friederike 2010; 17.Steenbergen 2005 ; 18.N.D.Ritchie 2010
万古霉素优势与存在的问题
60
58.4
58
50
55.9
52.7 51.7
50.6 47.9
40
45.2 44.6
42.2
38.4
30
20
MRSA
MRCNS
10
0
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
早期经验治疗
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
G+菌感染约占ICU重症感染50%
51.4% 46.8%
49% 49%
56.4% 51.8%
60.3%
ICU患者感染率
55.1%
48.4%
51% 48.2%
50% 46.1%
52.6%
• 人综合征、低血压）每日2-3次 • 耐药产生（VRE、VISA，hVISA，VRSA）、
耐受性降低 • 当MIC>1&2μg/ml时的敏感性降低 • 需监测血药浓度 • 不能有效穿透到感染组织，组织浓度差（肺） • 对MSSA效果不如β-内酰胺类抗生素 • 肾毒性大，当万古霉素谷浓度>15μg/ml时，
最困难的抉择：用/不用？ 单用/联用？ 足量/减量？ 长程/短程？
个人经验？科学依据？ 根据多中心大样本随机对照研究的循证医学证据 分析感染部位、具体病情，结合当地病原菌流行分布
2016国际脓毒症和感染性休克指南对脓毒症的治疗建议 The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
Tao F, et al. Med Sci Monit. 2015;21:550-6.
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
MRSA和MRCNS的检出率变迁
耐药率（％）
90
80
70
69
83 77.1
73.5
82.6 77.6
目录
ICU感染现状 G+菌药物 ICU人群中的优势 达托霉素应用体会
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
ICU收治的常见患者种类
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
100％ 100
85.7％
80
耐药菌检出率 (%)
60
41.7％ 40
20
0 MRSA (n=14)
MRCoNS (n=21)
VRE (n=12)
中国一项回顾性研究，对ICU中73例导管相关血流感染(CRBSI) 患者的临床表现、流行病学数 据、微生物学培养结果以及治疗情况进行了分析。旨在调查ICU中CRBSI患者的临床特点、治 疗和预后，以及发生早发性 CRBSI 的危险因素。
目录
ICU感染现状 G+菌药物 ICU人群中的优势 达托霉素应用体会
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
常见的抗G+菌药物
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
的效果优于万古霉素
• 肾功能不全者，老年患者无需调整剂量
• 抑菌剂 • 每日2次 • 无BSI/IE 的适应症 • 美国/欧盟对于导管相关血流感染的警告 • 比较严重的不良反应：骨髓抑制（血小板减少），视
网膜病变和T波延长 • 液体量（600ml/d）
4.建议大多数脓毒症或感染性休克相关的严重感染的抗生素疗程 为7-10天。（ 弱推荐）。
葡萄球菌致病性—细胞壁成分
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
葡萄球菌A蛋白（Staphylococal Protein A，SPA ）
1.推荐在识别脓毒症及感染性休克1小时内尽快静脉应用抗生（1B）
2.推荐对脓毒症或感染性休克患者经验性使用一种或几种抗生素 广谱治疗，以 覆盖所有可能的病原体
（包括细菌和有可能的真菌或病毒）（强推荐）
3. 一旦确定病原体及药敏结果和/或临床体征充分改善，需要将经验性抗生素治 疗转变为窄谱的针对性治疗（BPS）
甘氨酰
替加环素 四环素 全部G+菌
类
达托霉素
环脂肽 类
全部G+菌
cSSTIs CAP 腹腔感染
cSSTIs（复杂皮肤及皮肤软组织感染） 血流感染及右心内膜炎
3-4期临床死亡率 增加案例
组织穿透能力强 起效迅速 杀菌彻底
常用G+菌药物的组织浓度分布
组织
脑脊液 肺泡
组织液 肌肉
腹腔液 血栓组织 关节液
抗吞噬、免疫逃逸、粘附内皮细胞、促细胞分裂、细菌聚集和生物被膜
葡萄球菌致病性 —毒素
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
• 葡萄球菌溶血素（Staphyolysin） ：又称为溶细胞毒素α、β。 • 杀白细胞素((PVL) ：可损伤中性粒细胞和巨噬细胞。
• 肠毒素 （SEA, B, Cn, D, E, and G…)：直接或间接刺激呕吐中枢，食物 中毒 。
• 表皮剥脱毒素（SET）：裂解表皮组织的棘状颗粒层，使表皮与真皮脱 离，引起烫伤样皮肤综合征 。
• 毒性休克综合征毒素-1（TSST-1）：为外毒素，可引起机体发热和增 强对内毒素的敏感性，使毛细血管通透性增加及休克，甚至多器官系统 损害，称为毒性休克综合征（TSS）。
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
ICU感染现状 达托霉素临床应用
哈尔滨医科大学附属第一医院 重症医学科 曹延会
目录
ICU感染现状 G+菌药物 ICU人群中的优势 达托霉素应用体会
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
手污染 器械污染
环境
外源性 因素
内源性 因素
免疫力 低下
菌群失调
病理生 理变化
感染与危重症的关系
• 危重病人易感染
ICU内感染患者约占30～40% ICU内院内感染率约20～30% 机械通气肺部感染率可能>50%
• 感染导致危重病
Infection→Sepsis→MODS
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
优势
• 超过50年的临床经验 • 适应症广 • 治疗MRSA的金标准
， 众多指南推荐 • 临床研究数据多 • 较慢的耐药发展
存在问题
• 临床反应慢，对葡萄球菌是慢性杀菌剂 • 滴注时间要求长1h-2h（快速滴注引起红颈红
耐药
生素治疗或上述抗生素治疗失败的严重葡
萄球菌感染，或对其他抗生素耐药的葡萄
球菌感染。
副作用与万古类似 大剂量用药可引起 血小板减少
利奈唑胺
噁唑烷 酮类
全部G+菌
HAP（院内获得性肺炎）、CAP（社区获 得性肺炎）及伴发菌血症 cSSTIs（包括糖尿病足） VRE（万古霉素耐药肠球菌）菌血症
存在血液学毒性， 外周神经病变，视 神经病变和乳酸酸 中毒
38%
34.1%
所有
西欧
东欧
中美/南美
北美
大洋洲
非洲
亚洲
全球不同地区ICU患者感染比例以及细菌培养中G+菌比例
• 从全球75个国家，1265所医院的ICU中收集13796名患者进行分析。其中，
51.4%的患者存在感染，有阳性结果的鉴定中，46.8%为革兰氏阳性菌
JAMA.2009;302(21):2323-2329
-
6.0% 9.3% 68.4% 17
35.1% 17 72.7% 17 70.0%18
1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 119387; 10. Wise