万古霉素中国专家共识

有肾毒性药物 两性霉素Ｂ 环孢菌素
可引起肾功能的损害及加重 所以应避免连用，若必须合并 用药应慎重给药
机理：两种药物均有肾毒性 其相互作用的机理不明 危险因素：肾功能损害、老年 及长期用药患者
万古霉素作用机制
万古霉素：抑制细胞壁的合成1
万古霉素： 抑制细菌浆 内RNA合成1
核糖体 (mRNA)
50 50
细菌清除) • 现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品
– 万古霉素β含量不低于95% ，发酵中其他杂志<4%，为乳白色冻干粉针， 溶解后为透明溶液。
输注速率 5 mg/mL静脉输注至少滴注1h，或最大输注速率应<10mg/min
稳定性
室温(1至30℃)下保存，配制后的溶液应尽早使用，若必须保存，则 可保存于室温、冰箱内，在24小时内使用
万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） [J]. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573.
经验性抗MRSA治疗指征
二、医院获得性肺炎 (HAP)
• 长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院者，或近90 天曾住院≥2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者
• 年龄≥65岁
万古霉素2011 中国专家共识
内容
1 共识背景及概述
2 药理学及血药监测
3 微生物学及药敏
4
MRSA诊治
5
使用疗程
背景
院内感染革兰阳性菌上升，MRSA引人注目 治疗MRSA依然首选万古 万古历经半个世纪，东方链霉菌产生的活性成分 (1956年)，
FDA批准使用 (1958年)
全球仅9株金葡菌耐药，被誉抗生素最后一道防线
慎用：利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物 由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴铵 等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量 万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，增大出血 危险，万古霉素使华法林作用增强45%
万古霉素药物相互作用
药物名称
全身麻醉药 硫喷妥钠等
临床症状及处置方法
同时给药时可出现红斑、 组胺样潮红、 过敏反应等副作用 在全身麻醉开始前1小时 停止静滴本药
• 美国CDC规定hVRSA 目前仅用于实验室研究,结果不作为临床报告。
4 万古MR霉SA素诊治专家共识
1 共识背景及概述
2 药理学及血药监测
3 微生物学及药敏
4
MRSA诊治
5
使用疗程
MRSA感染治疗
MRSA诊治
肺炎
血流感染
中枢神经系统感染
中性粒细胞减少伴发热
其他 • 骨关节感染 • 感染性心内膜炎 • 皮肤及软组织感染
征
• 青霉素MIC≥4mg/ml时
• 经验性抗MRSA治疗耐药肠球菌肺炎的指征：万古霉素仅可用于内酰胺酶阳性、青霉素耐药的粪肠球 菌确诊者，但此种情形很少见
万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） [J]. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573.
PRSP=青霉素耐药的肺炎链球菌
• hVRSA 是指亲代菌株对万古霉素敏感,但含有对万古霉素中介甚至完 全耐药的亚克隆,出现频率为10-6或以上,可用万古霉素选择平板筛选 出来,并且在无抗生素的培养基上连续培养9 d以上耐药性保持稳定 。
• hVRSA 是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆,存在体外诱 导的因素, 大部分hVRSA 是通过回顾性研究发现的,其临床意义仍不 明确。
*敏感药物=苯唑西林、双氯西林、头孢唑啉等
MRSA感染治疗
MRSA诊治
肺炎
血流感染
中枢神经系统感染
中性粒细胞减少伴发热
其他 • 骨关节感染 • 感染性心内膜炎 • 皮肤及软组织感染
• 血谷浓度过低（<10mg/L）与万古中介出现有关 • MIC<1mg/L时，1g,Q12h可达AUC0-24/MIC>400, 细菌清除 • MIC>2mg/L时，难以达到AUC0-24/MIC>400, 建议换药
3 万微古生物霉学素及专药家敏共识
1 共识背景及概述
2 药理学及血药监测
3 微生物学及药敏
GRAFFUNDER EM，VENEZIA RA. Risk factors associated with nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection including previous use of antimicrobials [J]. J Antimicrob Chemother, 2002, 49(6):999-1005.
未检出耐万古霉素的肺炎链球菌和溶血链球菌
迄今全球未报道耐万古霉素的艰难梭菌、李斯特菌、棒状杆菌等阳性菌
PRSP=青霉素耐药的肺炎链球菌MIC>4mg/L
VAN－3－20111017－048
万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌分为3种:
VRSA:万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VISA:万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌 HVRSA:万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌 (HETERO-VRSA) 各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同: 美国CLSI2006 年的新标准规定MIC≥16 ΜG/ML为耐 药,4～8 ΜG/ML 为中介,≤2 ΜG/ML为敏感 英国BSAC 及瑞典SRAG 标准,MIC≥8 ΜG/ML即为耐药
机理及危险因素
机理：全身麻醉有致过敏释放 组胺的作用，本品也有释放 组胺作用，但其相互作用的 机理不明
有肾毒性和 耳毒性的药物 氨基糖苷类抗生素 阿米卡星、妥布霉素等 含铂抗肿瘤药物 顺氯氨铂等
可引起肾功能、听觉的损害及加重， 所以应避免连用，若必须合并用药 应慎重给药
机理：两种药物均有肾毒性和耳毒性 其相互作用的机理不明 危险因素：肾功能损害、老年 及长期用药患者
万古霉素专家共识
1 共识背景及概述
2 药理学及血药监测
3 微生物学及药敏
4
MRSA诊治
5
使用疗程
万古霉素吸收、分布、代谢、消除过程
吸收(生物利用度) [A] • 腹腔注射：38% • 口服：几乎不吸收
代谢 [M] • 体内基本不代谢
分布 [D] • 蛋白结合率：30%-55% • 各体液分布广泛(除脑脊液外) • 表观分布容积：0.2-1.25L/kg • 脑膜无炎症：0-4mg/L • 脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L
危
• 机械通气治疗≥5天
险
• 近3月内接受抗菌药物治疗史
因源自文库
• 下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌
素
• 严重脓毒症或脓毒症休克
• 其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感 染患者有密切接触史
PEA F，VIALE P. The Antimicrobial therapy puzzle: could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment in critically ill patients? [J]. Clin Infect Dis, 2006, 42(12): 1764-1771.
儿科
经验性抗MRSA治疗指征
一、社区获得性肺炎 (CAP)
• 重症肺炎，且影像学呈现坏死性肺炎
• 流感并发细菌性肺炎
危
• 免疫功能低下或罹患多种严重基础疾病
险
• 群聚/不健康的生活方式如军营中的士兵、监狱中的犯人
因
• 从事身体密切接触的某些体育运动的运动员 (如：橄榄球)
素
• 静脉毒瘾
• 其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感 染患者有密切接触史
• 2005年≤4mg/L 敏感
4－16mg/L
中介
≥32mg/L
耐药
• 2006年≤2mg/L 4－8mg/L
≥16mg/L
敏感 中介
耐药
万古霉素对革兰阳性菌 耐药变迁及对临床治疗影响
细菌 MRSA
肠球菌 PRSP 其他
主要发现 1. 抗菌活性良好
2. 全球仅9株耐药菌株 3. 2010年国内监测未发现耐药菌株 4. hVISA与VISA： • 临床意义仍存争议 • 概念检测尚无标准 • 缺乏好的回顾研究 • 不同研究结果不一 耐粪肠球菌：0.3-1.1%；耐屎肠球菌：3.5%-4.1%（我国）
50
30 30
30
万古霉素：影响 细胞膜的通透性1
[细菌细胞]
万古霉素给药剂量与调整
• 肾功能正常患者：15~20mg/kg，静脉滴注每12h一次
不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐
肾功不全
肌酐清除率 (ml/min)
正常
≥50
轻度
20－50
万古霉素给药间歇
1g Q12H Ccr＝(140-年龄)×体重(kg)/72×Scr(mg/dl).
4
MRSA诊治
5
使用疗程
万古霉素药敏检测方法的选择
抗菌药物常用药敏检测方法
纸片扩散法
稀释法
Etest
宏量稀释法
微量稀释法
琼脂稀释法
美国临床实验室标准化协会（CLSI ）推荐的万古霉素敏感性测定方法
• 为保证将治疗的风险性降到最低，2006年，CLSI改变了万古霉素对金黄色 葡萄球菌药敏折点，使万古霉素的体外药敏结果与临床治疗效果更为符合。
耳毒性
• 近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见 • 单药治疗患者不推荐监测耳毒性
红人综合症
• 与药物纯度和输液速度有关 • 由于药物纯度提高，如果1g药物输液速度不短于60 min， • 一般不会发生这种反应
其他
• 胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、 • 血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等 • 发生率都很低
女性按计算结果×0.85.
0.5g Q12-24H
中度
10－19
0.5g Q24－48H
重度
<10
0.5g Q48-96H
间歇血液透析
一般4-7天给1g，结合血药浓度调整给药
血液滤过
一般Q24-48H，结合血药浓度调整给药
万古霉素的安全性
不良反应
发生情况
肾功能损害
• 发生率约1%~5%，与其他常用抗菌药物没有差别 • 常规用药剂量(15~20 mg•kg-1)导致肾功能损害少见
MRSA感染治疗用药
感染类型 治疗类型 推荐
CAP
经验性
联合MSSA敏感药物*直至鉴定为MRSA时 改用万古霉素
PRSP(分 离率10%)
目标性
肺炎链球菌青霉素MIC4mg/l，不作为经验性治疗
HAP
经验性 目标性
适用于近3月内未使用过糖肽类药物者 MRSA对万古霉素MIC＜2 mg/L者
• 万古霉素治疗肺炎特别是HAP(含VAP)要求谷浓度达到15mg/l~20mg/l • 肾功能正常者给药剂量15-20mg/kg q8-12h
消除 [E]
• 肾清除率为1.09~1.37 mL/(kg•min)
• 90%以原型经肾清除，微量经 胆汁消除
• 普通血透与腹透均不能清除
消除 半衰期 (h)
正常肾功能 4-6
儿童
511
早产儿
4.321.6
肾衰 延长
万古霉素药物相互作用
不得合用
– 氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱性药物 – 二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物
万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） [J]. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573. 具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强
三、PRSP
• 住院(包括住ICU)的重症CAP患者
治
• 如果存在PRSP风险(如发病前3个月内用过抗生素)
疗
指
• 对β内酰胺类严重过敏者
万古霉素血药浓度监测-不需常规监测
• 目前推荐应用大剂量万古霉素来维持其血清谷浓度在
适
15-20 mg/L的患者并且长疗程患者
应
• 肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者
症 • 合用其他耳、肾毒性药物的患者
• 首次监测血药浓度：宜同时监测血药峰、谷浓度 • 之后如需连续监测：可仅监测谷浓度 • 3-4个维持剂量后：在下一次给药前采集血清谷浓度血样 • 透析患者：血药浓度监测宜在透析结束后6 h进行 • 治疗浓度范围：谷浓度5~10 mg/L；峰浓度 20~40 mg/L • 可能的中毒浓度为谷浓度>10 mg/L，峰浓度>50 mg/L • 现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率
背景
中国新药与临床杂志发起，专家起草制定本共识 抗感染专家翁心华及临床药理学家黄仲义牵头 27名专家历时一年策划组织，3次专家集体讨论
万古霉素：概述
• 属于三环糖肽类抗生素，有一定抗生素后效应时间依赖性抗菌药 （PAE1－2h）
– 疗效与给药间隔内浓度大于MIC时间(T>MIC)有关 – 最佳杀菌浓度为4～5倍MIC (AUC0-24/MIC>400时，可使