现代中药制剂的质量控制与评价

中
中药化学指纹图谱
药
指
纹
图
谱
中药生物指纹图谱
红外光谱法 紫外光谱法 核磁共振波谱法 荧光光谱
薄层色谱法 高效液相色谱法
色相色谱法 毛细管电泳法
基因组学指纹图谱 蛋白质组学指纹图谱
DNA指纹图谱
1.1 特点
指纹图谱具备指纹性，即专属性强、稳定性好、重现性好特点。只有 具备这样的特点，才能体现所制定的指纹图谱是独有的与其他药材相区别 的；图谱中的共有峰或特征峰是相对稳定；在规定条件下是能再现。只有 具备以上特点才能显示指纹图谱的完整性。
目前在中药企业实施GMP过程中应注意从建立健全各种规章制度；建立健全中药制 剂的系列标准；建立健全中药制剂的全面档案记录；加快中药企业的技术改造； 实施GMP必须坚持人本管理。
有效控制中药制剂质量的方法
1.中药指纹图谱法
中药指纹图谱是一种综合的，可 量化的鉴定手段，它是建立在中药化 学成分系统研究的基础上，主要用于 评价中药材、中药制剂以及半成品质 量的真实性、优良性和稳定性，是对 中药整体质量控制的手段。
因此应注意区分中药的名称及不同部位的疗效，在品种明确的基础 上，对药材质量进行检验后再进一步制成相应的剂型。
1.3 种植、采收与环境因素
中药多是天然植物药，对温度、湿度、土壤、日照条件等均有 要求，不同的种植条件和采收季节都会影响到其有效成分的含量， 进而影响到药效。中药在不同的生长发育阶段所含有效成分差异 大，如葛根在 6月份葛根素的含量最高(3. 5% )，8 月份含量最低 (0. 4% )，因生长季节不同而导致含量相差 9 倍。
除了中药材本身质量问题外，影响中药制剂的其他外源性因素 也不容忽视。如中药乌头附子等虽在疼痛、风湿等的治疗上得到了 西方的认可，但 20 世纪上半叶由于多种毒性病例的出现，中药制 剂用附子的量有所减少，故加强对有毒药材以及相关成分的质量控 制对保证中药制剂的质量安全有重要作用。加强对中药制剂特别是 注射剂稳定性的研究，注意辅料、溶媒的选择，建立基于不良反应 风险信号的中药制剂安全评价体系，保证药物应用于临床前的安 全。
3.1 建立完善中药GLP
首先，建立中药的安全评价中心。组织科研力量调查研究并参考欧美等 国制定的GLP指南,制定出我国中药GLP。并尽快建成中药安全评价中心,广纳 人才,吸收并利用国际上先进的科学技术和实验方法使安全评价实验中得出 的结论具有可信性、准确性与可重复性,能为国际卜认可并接受:在加强中药 安全性评价研究的同时,加强对有毒中药的药理及海理学研究,制定常用中药 中重金属和农药残量毒理学研究规范。
另外，同一处方由于制剂工艺或剂型不同，产生的可吸收的重 金属和砷盐的量可能大不相同，如含朱砂和雄黄的中药制剂，不同 生产厂家水飞法的工艺规模、水平不同，朱砂、雄黄的收率及可吸 收的重金属、砷盐的量就有所不同。
欧洲草药监管机构对重金属含量上限有强制性的规定，铅 5 mg·kg － 1，镉 0. 9 mg·kg － 1，汞 0. 2 mg·kg － 1，砷 2 mg·kg － 1，然而这些标准在中国不是强制执行的。
在临床用药方面，不良反应发生率与治疗过程、用药方式、剂 型和用药剂量等密切相关，应该保证合理的用药剂量与用药方式。 医务工作者要提高警惕，对患者负责，降低不良反应发生率。
另外，中药材市场混乱，国家应该重视对药品市场的经营管 理，药品监管部门要采取措施加大执法力度，规范市场秩序，药品 生产经营企业应该在生产过程严格遵循《药品生产质量管理规范》 (GMP)，注重新药临床前及上市后再评价研究，在研发、生产、销 售 3 个环节全面加强质量控制，有效促进中药市场的良性发展从 而保证中药制剂的质量和安全性。
5、储运
储运过程是质量控制中容易忽视的环节。制剂产品从原料、前 处理、剂型设计、生产工艺、贮藏运输到临床使用是个环环相扣的 过程，任何一环出现问题最终都会影响终产品的质量，影响中药制 剂的安全，故储运过程亦不容忽视。
中药材要注重在采收 后及时合理的包装与贮 藏，严格控制贮藏条 件，防止虫蛀、霉变、 泛油、变色等变质现 象，以防疗效降低，甚 至产生毒副作用，危害 人体健康。
随着各种相关技术的发展，微观控制逐 渐实现了可操作性，这在一定程度上完善了 中药质量标准。
2、中药材质量难以保证
中药材的选择和质量会影响着中药制剂的临床疗效。目前在中药市场中， 存在着中药材来源广泛、药材参差不齐的情况。另外，会受到中药材生产环境 因素影响，导致出现不同药材所产生的药物功效不同的情况。
更有甚者，一些地方基于利益的 驱使，去采用种植的药材来代替野生 药材，有些种植的中药材，有其“形” 而无其“神”，中药材的质量无法得 到保障，这在很大程度上影响着中药 制剂的疗效。
3、中药制剂生产工艺不当
生产工艺不当首先体现在研发阶段生产工艺制定不当。如过于复杂的生 产工艺，造成了大量的人力和资源的浪费，此外，由于生艺参数不合理现象， 使得中药制剂的质量无法从根本上得到保障。而生产工艺的差异对药品的质 量有着较大的影响，如在大豆异黄酮这一大豆提取物中，其有效成分中分析 可看出，大豆苷、大豆苷元等 6 个成分共同组成了总异黄酮，基于提取环 节产品的原材料生产工艺各异，不同厂家存在不同的成分含量高低比例。
紫外可见光谱反映不同化学物质 的电子共扼体系特征，具有加和 性，对于混合物的鉴别专属性差， 分辨率低，故紫外光谱很少用于指 纹图谱的构建。
红外光谱具有高度的特征性，是 一中最常用的指纹图谱法。
核磁共振普法具有高度的重现性和特征性， 易于解析和进一步研究，可评价药材和中成药质 量的均一性和稳定性
另外，药用辅料来源广泛，制备工艺复杂，生产过程中难免引 入杂质成分，增加了辅料的使用风险。为此，应加强对药用辅料的 管理，充分发挥药监部门、药企及医疗机构的共同作用，不断开发 真正“惰性”的新辅料，降低辅料引起的不良反应，保证中药制剂 的质量与安全。
4、重金属含量
含重金属元素的中药制剂在我国出现较早，虽然在许多疾病治 疗上起到重要作用，但会对人体新陈代谢及正常生理功能产生损 害。如朱砂的主要成分为硫化汞，在高温下产生游离汞;雄黄在高 温产生剧毒的三氧化二砷，均能产生毒性。
可见炮制加工的方法显著影响药效成分的含量。炮制是否正确合理 是保证中药质量与疗效的重要因素，保证炮制辅料、炮制设备、炮制工艺 及炮制过程的规范化，方能够增效减毒，否则会影响中药制剂的质量与用 药安全。
3、辅料
辅料是制剂存在的重要基础，目前全球已有上千余种辅料被开 发与应用。药用辅料与药物活性物质一样参与人体吸收、分布、代 谢、排泄等过程，与制剂的质量息息相关。在制剂过程中加入会影 响中药制剂的质量。例如研究人员通过研究不同来源生脉注射液体 外对细胞的毒性发现细胞产生毒性的原因除了药品原料产地、生产 条件不同等原因外，辅料吐温 80 的含量与细胞毒性可能呈一定的 正相关性。
3、新的质控模式势在必行
中药是多成分、多靶点、多层次综合发挥药效作用的，检测其中任何一 种活性成分均不能反映其整体药效，当前的中药质控模式仍在借鉴化学药品 的质控模式，但是通过对个别指标性成分的定性或定量分析并不能实现中药 制剂整体的质量评价。所以这种质控模式对中医药理论指导下的中药制剂并 不适用。因此，研究出一套符合中药制剂特点的质量评价模式势在必行。
针对中药制剂质量控制现状的举措
1、保证中药材质量是基础
针对目前中药制剂存在的质 量问题，要从根源上保证中药制 剂的质量与安全，首先要明确中 药材基原与产地，尽量选用道地 药材、优良品种，在适合药材生 长的环境中规范种植、采收。避 免同名异药、同药异名等一切药 材误用的发生。
2、加强对外源性影响因素的控制保证质量
另外，同一中药的不同部位具有不同的功能， 如当归有归头、归身、归尾、全归等，每个部位的 作用不尽相同，所以同一物种的不同部位不能做同 一中药使用。以柴胡为例，由于柴胡属的植物品种 较多，东北地区黑龙江巴彦县曾把有毒性的大叶柴 胡当作柴胡使用，用大叶柴胡的根茎制作蜜丸或散 剂，服用后发生了严重的中毒事件。
中药经过炮制才能制成药物供临床使用，炮制使中药制剂有别于其他 天然制剂。目前中药炮制存在药材处理不彻底和炮制方法不正确的问题， 如在药材中掺杂了非药用部位，雷公藤没有去除外皮、牡丹皮没有去除木 心、金银花带有枝叶等;炮制的过程没有严格按照操作要求进行，在炮制熟 地黄时没有进行九晒九蒸等。
在“马兜铃酸肾病”事件后，含马兜铃酸的中药如关木通、马兜铃、 广防己、厚朴、细辛等许多已被国外禁售，可见炮制不规范导致中药出现 了严重的质量问题，影响了中药的应用与传播。
其次，建立中药药理研究的系列规范。除了安全性之外,有效性是药物的根本 属性,药理实验作为药物有效性评价的基础手段,是新药申报不可缺少的前提。
3.2建立并实施中药的GCP
继续完善和修订中药临床研究质量原则,在实施GCP的过程中,根据中医的 特点,结合中医药理论,制定适合中药的GCP。规范临床药理的设计、衡量与 评价、量化诊断治疗标准应是中药GCP的重要内容。实施GCP应依据中医药理 论,结合现代的检测技术,对传统中药和中药新药均应依据CCP观察对病证和 疾病的疗效,在说明功能、主治的同时,还要用现代医学语言说明其适应证及 使用方法,规范的临床药理试验才能得到中药可靠的安全性结果。要从中医病 与证候名称标准规范；中医临床诊断、疗效评价标准规范；中医临床分科标 准规范；中医临床分科标准规范；中成药临床分类标准规范；中医使用说明
荧光光谱具有高灵敏度的显著优势，且差异 更为一目了然，易于判断，因此，可以作为红外 光谱指纹技术的一种补充。
0.70% 0.60% 0.50% 0.40% 0.30% 0.20% 0.10% 0.00%
0.65% 不同地区挥发油含量
0.37%
道地甘肃产
非道地四川产
可见药材的基原与产地使药材的质量存在差异，进而影响到中药制剂的质 量，所以应尽量选用道地药材。
1.2 品种
中药材品种繁多，入药品种混乱，同药异名、 同名异药、同药多部位的现象普遍存在。如：《中 药大辞典》中载的茜草有 64 种不同的名称，玉竹 有 38 种，决明子有 18 种。不仅如此，同名异药 的现象也存在，如壁虎和蜈蚣又名都叫天龙。
生产工艺控制不当。不恰当的制剂、亦或是相 关操作不遵从规程，都会对有效成分的均一性及 后续的疗效产生影响。
影响中药制剂质量的因素
1、中药材质量
中药材的质量直接影响中药制剂的质量，涉及药材的基原、产地、品种、 采收季节、栽培方法、气候土壤等多个方面。
1.1药材的基ຫໍສະໝຸດ Baidu与产地
中药材品种众多，分布广泛。同一品 种不同产地的中药药效相差很大，所以有 “药材好，药才好”、“道地药材”之说。 如：
现代中药制剂的质量 控制与评价
目录
一、中药制剂的质量控制现状 二、影响中药制剂质量的因素 三、针对中药制剂质量控制现状的举措 四、有效控制中药制剂质量的方法
中药制剂的质量控制现状
1、落后的质量控制体系
1985 年之前，药物的鉴别基本都是通过 药物的外观形态以及在显微下观察进行的， 这种鉴别方法不具备检测的定量指标，也没 有专属性项目的鉴别，因此难实现对中药复 方制剂的控制。
另外，不同农户对同种药材栽培管理措施及加工方式的不同， 也会加大不同产地间同种中药材的质量变异。因此药材种植过程不 仅要保证气候、土壤、水分、光照等条件，更要避免农药、化肥的 污染，做到“三分种，七分养”，严格参考中药材 GAP 标准进行 种植栽培，避免药材质量的差异，保证中药制剂的质量。
2、炮制加工
书规范等方面做出明确标准。
3.3建立和实施中药的GMP
GMP是药品生产质量全面管理控制的准则,它中心指导思想是: 任何药品质量的形成是设计和生产出来的,而不是检验出来的。实 施GMP能减少药品生产存在的,而成品检验又不能防止的危险和隐 患GPM强调过程控制,能减少人为差错引起的污染和交叉污染、混 淆等,能设计更高的保证质量系统。它的内容可以概括为湿件(指 人员)、硬件(指)一房与设施)和软件(指组织、制度、工艺、操 作、卫生标准、记录、教育等管理规定)。