骨髓间充质干细胞归巢研究进展

骨髓间充质干细胞归巢研究进展
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｏｍｉｎｇｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ
李培蕾林明（审校）
作者单位：３５０００４福州市，福建医科大学附属第一医院心血管内科
通讯作者：林明，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｎｍｉｎ９００３９＠１２６．ｃｏｍ
【关键词】骨髓间充质干细胞；细胞移植；归巢
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ；Ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；Ｈｏｍｉｎｇ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－５３０１．２０１０．０１．０２３
中图分类号Ｒ５４文献标识码Ａ文章编号１６７２—５３０１（２０１０）０１—００６５－－０３
骨髓间充质干细胞（ＢＭＭＳＣｓ），是一种多能干细胞，具有多向分化潜能，可分化为骨细胞、软骨细胞、内皮细胞、心肌细胞…等，并能分泌大量细胞因子，参与组织修复。

因此，ＢＭＭＳＣｓ成为科研工作者研究的热点和焦点，并取得了不少令人欣喜的成果１２—４１，但是其到底是怎么归巢到靶器官，仍不是很清楚。

本文就ＢＭＭＳＣｓ归巢的机制和影响因素进行简要综述。

１骨髓间充质干细胞
ＢＭＭＳＣ８是来源于骨髓的非造血细胞，可以贴壁生长，形态类似成纤维细胞，有一定的自我更新能力，并可以分化为骨、软骨和脂肪等多种类型的基质细胞。

它有以下特点：①获取方便，培养简单，具有高度扩增能力；②具有多向分化潜能，可以分化为各种细胞如骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞；③低免疫原性，移植后免疫排斥小。

２骨髓间充质干细胞的归巢
ＢＭＭＳＣｓ的归巢就是骨髓间充质干细胞从移植部位到达特定的组织器官。

ＢＭＭＳＣｓ的归巢机制十分复杂，涉及多种趋化性因子和相应受体，并受很多因素影响。

３骨■间充质干细胞归巢的主要机制
３．１ＳＤＦ一１／ＣＸＣＲ４ＳＤＦ一１（ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ一１）即基质衍生因子一ｌ。

ＳＤＦ一１首先是在小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中发现的，它是一种由６８个氨基酸组成的细胞因子。

因其氨基酸序列中含有保守的４个半胱氨酸，Ｎ端含有２个半胱氨酸，将其归为ＣＸＣ亚家族，又称为ＣＸ—ＣＬｌ２。

ＣＸＣＲ４是ＳＤＦ—ｌ的受体。

ＳＤＦ一１／ＣＸＣＲ４在ＢＭＭＳＣｓ的归巢和组织修复中起着重要的作用。

当组织损伤时，受损组织会上调ＳＤＦ一１的表达，使局部ＳＤＦ一１的浓度升高，并向周围扩散，趋化表面表达ＣＸＣＲ４的ＢＭＭＳＣｓ沿着ＳＤＦ一１的浓度梯度到达损伤部位，参与组织修复。

２００４年，Ａｂｂｏｔｔ等【５１发现，移植同量的干细胞到大鼠的心肌梗死区，使用ＡＭＤ３１００（可以阻断ＳＤＦ一１的受体ＣＸＣＲ４）后，归巢到心肌梗死区的干细胞减少了（６４．２±５．５）％，而在心肌梗死区注射携有ＳＤＦ一１基因的腺病毒后，ＳＤＦ—ｌ的表达大量增加，归巢的干细胞增加了近１００％。

３．２ＨＧＦ／ｃ—ｍｅｔＨＧＦ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）即肝细胞生长因子，ｃ—ｍｅｔ是ＨＧＦ的受体。

ＨＧＦ和ｃ—ｍｅｔ结合后可以发挥多种生物学作用，可以抗细胞凋亡，促进细胞增殖，促进血管再生，在许多慢性病中还有抗纤维化、重构和功能异常的作用。

ＨＧＦ的分泌主要靠微环境的调节，特别是组织损伤和炎症，活化的单核细胞和巨噬细胞可分泌大量的ＨＧＦ。

２００４年，ＮｅｕｓＢ等…发现ＢＭＭＳＣｓ也表达ｃ—ｍｅｔ和ＨＧＦ，并通过细胞划痕测定法和Ｂｏｙｄｅｎ—Ｃｈａｍｂｅｒ测定法证明，ＨＧＦ对ＢＭＭＳＣｓ有很强的趋化性，并在一定浓度范围内成正比。

因此可以推断，ＨＧＦ／ｃ—ｍｅｔ信号系统在ＢＭＭＳＣｓ的动员和归巢中也起着重要的作用。

３．３ＭＣＰ－３／ＣＣＲ－Ｉ、ＣＣＲ一２、ＣＣＲ一３、ＣＣＲ一５ＭＣＰ一３（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ一３）即单核细胞趋化蛋白一３，属于趋化因子家族中的ＣＣ亚组，对多种细胞都有趋化作用，如单核细胞、粒细胞、树突细胞。

ＭＣＰ一３主要是通过和它的特异性受体（ＣＣＲ—ｌ、ＣＣＲ一２、ＣＣＲ一３、ＣＣＲ一５）结合发挥生物学作用。

很多损伤和炎症部位可以上调ＭＣＰ一３。

２００７年，Ｓｃｈｅｎｋ等…在体外证明ＭＣＰ一３对ＢＭＭＳＣ８有很强的趋化性，而且有明显的浓度依赖性；在心梗区移植转染ＭＣＰ一３基因的心脏成纤维细胞，使心梗区大量表达ＭＣＰ一３，归巢的
万方数据
ＢＭＭＳＣｓ大量增加，明显高于对照组。

４骨髓间充质干细胞归巢的主要影响因素
４．１组织是否损伤ＢＭＭＳＣｓ的归巢并不是漫无目的的，而是归巢到有损伤的组织。

２００９年，Ａｓｓｉｓ等…通过尾静脉将等量ＢＭＭＳＣｓ分别注入正常组、假手术组和心肌梗死组后发现，６０ｍｉｎ内，归巢到正常组和假手术组心肌中的ＢＭＭＳＣｓ不断减少，而心肌梗夕Ｅ组的ＢＭＭＳＣ８不断增加；７ｄ后，心肌中仍可检测到ＢＭＭＳＣｓ，但仅存在于梗死部位。

其实ＢＭＭＳＣｓ归巢的实质就是组织损伤后释放的趋化性因子如ＳＤＦ一１、ＨＧＦ和ＭＣＰ一３等，趋化那些表达相应配体（如ＣＸＣＲ４、ｃ—ｍｅｔ和ＣＣＲ一１）的ＢＭＭＳＣｓ到达损伤部位。

４．２移植途径ＢＭＭＳＣｓ移植主要有四条途径：①心外膜移植；②心内膜移植；③冠状动脉移植：④静脉移植。

２００６年，Ｆｒｅｙｍａｎ等［９１分别通过尾静脉、心内膜、冠状动脉将等量的ＢＭＭＳＣｓ移植到猪的心肌梗死模型中，１４ｄ后发现，心内膜移植组归巢的ＢＭＭＳＣｓ（２８６４０００＋９８３０００／５ｘ１０７）最多，冠状动脉移植组（１３９３０００＋６１８０００／５）＜１０７）紧跟其后，而静脉移植组基本为零。

因心外膜移植和心内膜移植ＢＭＭＳＣｓ直接注射到心肌，故相对归巢的细胞较多：冠状动脉移植全部ＢＭＭＳＣｓ从心肌流过，故归巢的细胞相对较少；而静脉移植ＢＭＭＳＣｓ进入血液后，仅有部分ＭＳＣｓ进入冠状动脉，从心肌经过，所以最少。

４．３移植时间ＢＭＭＳＣｓ有多向分化潜能，并能分泌大量活性因子，促进组织修复。

但是不同时机移植效果是否一样，或者是否有明显差异呢？
２００４年，Ａｂｂｏｔ等【５１发现，在结扎大鼠冠状动脉左前降支后，ＳＤＦ一１的表达量迅速上调，但是在７ｄ内下降。

在组织损伤的起始阶段，坏死物质释放大量因子，招募巨噬细胞和中性粒细胞到达损伤部位，巨噬细胞和中性粒细胞会释放大量的ＳＤＦ一１、ＨＧＦ和ＭＣＰ一３趋化那些表面表达ＣＸ—ＣＲ４、ｃ—ｍｅｔ、ＣＣＲ一１、ＣＣＲ一２、ＣＣＲ一３和ＣＣＲ一５的ＢＭＭＳＣｓ到达损伤部位，同时也会释放大量的炎性因子和水解蛋白酶，不仅会破坏坏死组织细胞，而且也会破坏归巢到损伤部位的ＢＭＭＳＣ８，使其大量死亡，所以移植效果很差；而在随后２天，损伤部位分泌的趋化性因子ＳＤＦ一１、ＨＧＦ和ＭＣＰ一３达到高峰，同时炎症反应也减小，归巢细胞更多，ＢＭＭＳＣｓ的生存环境大大改善，更易存活，所以移植效果最好；而２周后，虽然炎症反应基本消退，但是受损组织分泌的趋化性因子大大减少，使招募的ＢＭＭＳＣｓ数量也大大减少，移植效果也就大打折扣。

４．４肺部毛细血管的阻滞大量实验证明，通过静脉移植ＢＭＭＳＣｓ效果并不理想，主要是因为大量ＢＭＭＳＣｓ被滞留在肺。

２００１年，Ｇａｏ等ＩＩｏ】把…ＩＩｌ—ｏｘｉｎｅ标记的ＢＭＭＳＣ８通过股静脉移植到大鼠体内后，发现ＢＭＭＳＣｓ首先聚集在肺，其次是肝，而且绝大部分ＢＭＭＳＣｓ都阻滞在肺和肝，而提前注射扩血管药物硝普钠后，肺部滞留的ＢＭＭＳＣｓ减少了１５％。

大量ＢＭＭＳＣｓ被滞留在肺部的主要因素可能是ＢＭＭＳＣｓ的直径和黏附性。

第一代ＢＭＭＳＣｓ的平均直径为２０—２４ｔｔｍ，而肺部毛细血管的直径为１０－－１５岫，另外，ＢＭＭＳＣｓ具有很强的附着能力，因此会大量滞留在肺部，但是硝普钠具有很强的扩血管和抑制ＢＭＭＳＣｓ黏附、聚集能力，所以使用硝普钠后滞留在肺部的ＢＭＭＳＣｓ就会大量减少。

４．５缺氧目前大量实验证明，在缺氧的条件下ＢＭＭＳＣｓ会上调很多基因，分泌大量的细胞因子，并表达大量的膜性蛋白。

２００８年，Ｒｏｓｏｖ６ｔ等…Ｊ用低氧诱导ＢＭＭＳＣｓ，发现细胞表面的ｃ—ｍｅｔ表达大量增加，对ＨＧＦ的趋化能力也大大增强。

４．６细胞因子预处理很多细胞因子可以促进ＢＭＭＳＣｓ表达ＣＸＣＲ４，从而增强其归巢能力。

２００８年，Ｇｕｏ等１１２１分别用０、２．５、５、１０ｎｇ／ｍｌ胰岛素样生长因子一１（ＩＧＦ一１）干预大鼠ＢＭＭＳＣｓ，４、１２、２４、４８ｈ后发现，ＢＭＭＳＣｓ表面的ＣＸＣＲ４表达明显增加，与ＩＧＦ—ｌ的浓度和作用时间成正比。

把用１０ｎｇ／ｍｌ浓度ＩＧＦ一１预处理４８ｈ的ＢＭＭＳＣｓ经尾静脉移植到心肌梗死模型大鼠体内，发现归巢到心脏的ＢＭＭＳＣ８明显增多，心功能明显改善。

２００７年，Ｐｏｎｔｅ等㈣用肿瘤坏死因子一Ｏｔ（ＴＮＦ—ａ）预处理ＢＭＭＳＣｓ后，发现其对ＳＤＦ一１的趋化能力提高了２６７％。

２００７年，Ｓｈｉ等［１４１用ＳＣＦ、ＩＬ－６、Ｆｉｔ－３Ｕｇａｎｄ、ＨＧＦ和ＩＬ一３预处理ＢＭＭＳＣｓ后，发现其表面的ＣＸ—ＣＲ４表达量显著增加，归巢能力也显著加强。

４．７基因转染ＢＭＭＳＣ８归巢是一个十分复杂的过程，涉及到很多细胞因子及各种受体。

如果把它们的基因转染到ＢＭＭＳＣ８上，也会收到很好的效果。

２００８年，Ｈａｉｄｅｒ等㈣把转染ＩＧＦ一１基因的ＢＭＭＳＣｓ移植到心肌梗死区，移植后心肌梗死区大量表达ＳＤＦ一１，促使静脉移植的ＢＭＭＳＣｓ大量归巢，心功能明显改善。

２００８年，Ｃｈｅｎｇ等ｌ＊１将ＣＸＣＲ４基因转染到ＢＭＭＳＣｓ后，其对ＳＤＦ一１的趋化能力明显增强，当通过尾静脉移植到心肌梗死大鼠体内，发现归巢到心脏的ＢＭＭＳＣ８数目增多ｌ倍，心肌梗死面积明显减小，左心室壁厚度明显增厚，心功能明显改善，毛细血管密度明显增大，心肌胶原含量明显减少。

２００７年，Ｓｃｈｅｎｋ等ｆ７１在制作心肌梗死模型１个月后，将转染ＭＣＰ一３基因的心脏成纤维细胞移植到心梗边缘，使心肌梗死区大量表达ＭＣＰ一３；３ｄ后将ＢＭＭＳＣｓ通过尾静脉移植到心肌梗死大鼠体内，３ｄ后发现归巢的ＢＭＭＳＣｓ是对照组的３倍。

４．８移植次数ＢＭＭＳＣｓ经静脉移植后，要经过血液循环系统才能到达靶组织。

同时由于上文所述因素的影响，仅有部分ＢＭＭＳＣｓ能到达目的地。

为了提高疗效，我们只能加大移植ＢＭＭＳＣｓ的剂量，从而使归巢的细胞数目增加。

但是一次剂量太大，细胞可能栓塞血管，那就行不通。

那么我们是
万方数据
否可以像平常服药一样进行适量多次移植呢？２００７年，Ｋｙｒｌａｋｏｕ等Ｄ７］在制作心梗模型后，在１２ｄ内一共６次通过尾静脉移植ＢＭＭＳＣｓ到心梗部位，发现６次移植组归巢的ＢＭＭＳＣｓ数目是单次移植组的２倍多。

由于静脉移植ＢＭＭＳＣｓ，操作简单，技术设备要求低，创伤小，成本低，使多次移植有了可能。

在不久的将来，我们会像打针一样多次注射ＢＭＭＳＣｓ，给患者解除痛苦。

４．９体外传代次数高度扩增，大量传代是ＢＭＭＳＣｓ的一大优点。

但是其在体外的培养环境和体内的微环境毕竟是不一样的，缺乏很多细胞因子调控，那么体外大量传代对ＢＭＭＳＣｓ的归巢能力是否有影响呢？２００８年，Ｋｙｒｉａｋｏｕ等１１７１将不同代数的ＢＭＭＳＣ８通过尾静脉移植到受辐射的大鼠体内，２０－２４ｈ后处死大鼠，发现归巢到骨髓或者脾脏的ＢＭＭＳＣｓ在小于８代组最多，８～１２代组中等，而大于１２代组最少，并且远远小于前两组。

具体原因，我们可以从下面的实验找到。

２００６年，Ｓｏｎ等１１８１研究发现，ＢＭＭＳＣｓ表面的ＣＸＣＲ４表达量在第５代时为２１．４％，到了第１４代仅为１４．７％；而ｃ—ｍｅｔ下降得更明显，第五代为３０．４％，到了第１４代仅有３．６％。

ＣＸＣＲ４和ｃ－ｍｅｔ在ＢＭＭＳＣｓ的归巢中起着重要的作用，但是随着体外传代培养代数的增加而不断减少，从而导致ＢＭＭＳＣｓ的归巢能力下降。

看来我们要重新认识ＢＭＭＳＣｓ的高度扩增这一特性，在移植时尽量少传代，或者对其进行预处理，才能取得良好的效果。

总之，ＢＭＭＳＣｓ的归巢问题是一个十分复杂的问题，涉及到很多的细胞因子和膜受体，另外还有很多影响因素，是它们共同作用的结果。

目前的研究并不是很多，也不令人十分满意，怎么才能使ＢＭＭＳＣｓ更好地归巢，更好地发挥作用，仍然是个任重而道远的问题。

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