中药注射剂
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中药注射剂
污染途径
原辅料
溶剂 原辅料
生产器具设备 制备过程与环境 使用过程
注射器具等污染
中药注射剂
除去方法
除去液体中热原
吸附：活性碳 离子交换：阴离子交换树脂 凝胶滤过（分子筛滤过）：小分子被阻滞 超滤： 反渗透法
中药注射剂
活性碳
除热原
0.1-0.5% （+硅藻土增效） 煮沸，搅拌15min
中药注射剂
10.2
热原
Pyrogen
中药注射剂
含义与组成
广义
能引起恒温动物体温异常升高的物质
狭义
微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升 高的致热物质，内毒素
组成
磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物 因菌种不同而变化
G-杆菌最强 G+球菌最弱
中药注射剂
基本性质
水溶性 不挥发 耐热：180℃ /3-4h；250℃ /30-45min 滤过性：1-5nm 可吸附性： 可被强酸、强碱、氧化剂破坏
注射用水的制备
反渗透法/逆渗透(Reverse Osmosist, RO)
反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水) 通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的 方向相反
1960年代发展起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水 中的杂质
广泛应用于海水或苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水 及生物工程
中/弱碱性时 2KMnO4 + 3H2O 2MnO(OH)2 ↓+ 2KOH + 3[O]
还原除去过量的 KMnO4 避免树脂的氧化裂解 2KMnO4 + 3MnSO4 + 7H2O 5MnO(OH)2 ↓+ K2SO4 + KOH + 2H2SO4
中药注射剂
原水的净化
离子交换
阳离子交换树脂 RSO3-H+ / RSO3-Na+ 阴离子交换树脂 R-N+(CH3)3OH- / R-N+(CH3)3Cl 混合床：阳离子树脂排在首位 水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低
10.3 注射剂的溶剂
中药注射剂
注射溶剂
水 质量要求 制备 贮存 注射用油 其他溶剂
中药注射剂
注射用水质量要求
蒸馏水
pH值 氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等 二氧化碳、 易氧化物、 不挥发物 重金属等
热原
中药注射剂
原水的预处理
滤过吸附
砂滤、活性炭等
凝聚澄清
膜分离技术 大孔树脂技术
质量控制
指纹图谱的实施
SFDA 关于印发《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂 行)》的通知 2000.8.15
中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理
中药注射剂
分类
按分散体系
溶液型
水溶液：常用 油溶液：一般仅供肌内注射
混悬液型 乳浊液型 固体粉末型（粉针）
电渗析
依靠外场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴、 阳离子交换膜使水净化
不适于不带电荷的杂质 经济 常与离子交换法联用
中药注射剂
注射用水的制备
蒸馏法
Ch. P. 塔式蒸馏水器
常用
亭式蒸馏水器
效率低
多效蒸馏水器
高效节能
中药注射剂
列管式多效蒸馏水机
中药注射剂
塔式蒸馏水器
脱色 助滤 注意对药液中成分的吸附
中药注射剂
除去容器上热原
高温法
180℃ / 2h 250℃ / 30min
酸碱破坏
强酸、强碱 洗液
重铬酸钾+浓硫酸
中药注射剂
检查方法
化学方法：无
无恒定的MW，无法得到标准对照品
生物测定法：常用
家兔致热实验法：药典法定方法
一定剂量的药品，iv 规定时间内家兔体温变化 灵敏度：0.001ug内毒素
耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便
中药注射剂
渗透与反渗透
13311
水分子扩散经过半透膜进入 浓溶液侧以平衡溶液的离子 强度
施加超过渗透压的反向压力
中药注射剂
注射用水的制备
综合法
电渗析 离子交换 多效蒸馏水器
中药注射剂
鲎试验法
Limulus amebocyte lysate(LAL) test
原理
鲎试剂 + 细菌内毒素 — 凝聚反应 鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品 其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原
方法敏感
灵敏度：0.0001ug内毒素 对G-以外的内毒素不敏感
中药注射剂
中药注射剂
Biblioteka Baidu给药途径
静脉注射：注射量大 非静脉注射
皮内：表皮与真皮之间 皮下：真皮与肌肉之间 肌内：肌肉组织 脊椎腔：
10mL以下 不得有任何微粒/水溶液 不得添加抑菌剂 pH5.0-8.0
0.2mL以下 1-2mL 5mL以下
中药注射剂
质量要求
无菌 无热原 澄明度 pH值：与体液接近 渗透压：等渗/张 安全性 稳定性 其他：鞣质/蛋白质等
明矾 硫酸铝 碱式氯化铝
石灰高锰酸钾
石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰 除去Ca2+ Mg2+ HCO3 降低水硬度
中药注射剂
石灰高锰酸钾法
酸性时 2KMnO4 + 6H+ 2Mn2+ + 2K+ + 5[O] + 3H2O 对树脂交换不利，故加石灰使成碱性反应
1930‘s 柴胡注射液 1954 武汉制药厂批量生产 1950-1960 板蓝根等 1977 Ch.P. 23个品种 2000 Ch.P. 第一个冻干粉针 2005
中药注射剂
注射用双黄连
Ch.P.2000(1) P503 Ch.P.2005
中药注射剂
发展概况2
制备工艺
新技术的应用
第10章 中药注射剂
Injections of Chinese herbal medicines
中药注射剂
概述 热原 注射剂的溶剂 注射剂的附加剂 注射剂的制备 质量控制 其他
输液剂与血浆代用液 粉针剂 眼用溶液
中药注射剂
10.1
概述
中药注射剂
注射剂含义
注射剂/针剂 Injection
药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状 液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混 悬液的无菌粉末或浓缩溶液
中药注射剂
注射剂特点
吸收快、药效迅速 适于不能口服的患者 适于不宜口服的药物 可产生定位作用
局部注射 局部作用
缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要 求高，一定的危险性
中药注射剂
发展概况1
污染途径
原辅料
溶剂 原辅料
生产器具设备 制备过程与环境 使用过程
注射器具等污染
中药注射剂
除去方法
除去液体中热原
吸附：活性碳 离子交换：阴离子交换树脂 凝胶滤过（分子筛滤过）：小分子被阻滞 超滤： 反渗透法
中药注射剂
活性碳
除热原
0.1-0.5% （+硅藻土增效） 煮沸，搅拌15min
中药注射剂
10.2
热原
Pyrogen
中药注射剂
含义与组成
广义
能引起恒温动物体温异常升高的物质
狭义
微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升 高的致热物质，内毒素
组成
磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物 因菌种不同而变化
G-杆菌最强 G+球菌最弱
中药注射剂
基本性质
水溶性 不挥发 耐热：180℃ /3-4h；250℃ /30-45min 滤过性：1-5nm 可吸附性： 可被强酸、强碱、氧化剂破坏
注射用水的制备
反渗透法/逆渗透(Reverse Osmosist, RO)
反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水) 通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的 方向相反
1960年代发展起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水 中的杂质
广泛应用于海水或苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水 及生物工程
中/弱碱性时 2KMnO4 + 3H2O 2MnO(OH)2 ↓+ 2KOH + 3[O]
还原除去过量的 KMnO4 避免树脂的氧化裂解 2KMnO4 + 3MnSO4 + 7H2O 5MnO(OH)2 ↓+ K2SO4 + KOH + 2H2SO4
中药注射剂
原水的净化
离子交换
阳离子交换树脂 RSO3-H+ / RSO3-Na+ 阴离子交换树脂 R-N+(CH3)3OH- / R-N+(CH3)3Cl 混合床：阳离子树脂排在首位 水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低
10.3 注射剂的溶剂
中药注射剂
注射溶剂
水 质量要求 制备 贮存 注射用油 其他溶剂
中药注射剂
注射用水质量要求
蒸馏水
pH值 氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等 二氧化碳、 易氧化物、 不挥发物 重金属等
热原
中药注射剂
原水的预处理
滤过吸附
砂滤、活性炭等
凝聚澄清
膜分离技术 大孔树脂技术
质量控制
指纹图谱的实施
SFDA 关于印发《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂 行)》的通知 2000.8.15
中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理
中药注射剂
分类
按分散体系
溶液型
水溶液：常用 油溶液：一般仅供肌内注射
混悬液型 乳浊液型 固体粉末型（粉针）
电渗析
依靠外场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴、 阳离子交换膜使水净化
不适于不带电荷的杂质 经济 常与离子交换法联用
中药注射剂
注射用水的制备
蒸馏法
Ch. P. 塔式蒸馏水器
常用
亭式蒸馏水器
效率低
多效蒸馏水器
高效节能
中药注射剂
列管式多效蒸馏水机
中药注射剂
塔式蒸馏水器
脱色 助滤 注意对药液中成分的吸附
中药注射剂
除去容器上热原
高温法
180℃ / 2h 250℃ / 30min
酸碱破坏
强酸、强碱 洗液
重铬酸钾+浓硫酸
中药注射剂
检查方法
化学方法：无
无恒定的MW，无法得到标准对照品
生物测定法：常用
家兔致热实验法：药典法定方法
一定剂量的药品，iv 规定时间内家兔体温变化 灵敏度：0.001ug内毒素
耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便
中药注射剂
渗透与反渗透
13311
水分子扩散经过半透膜进入 浓溶液侧以平衡溶液的离子 强度
施加超过渗透压的反向压力
中药注射剂
注射用水的制备
综合法
电渗析 离子交换 多效蒸馏水器
中药注射剂
鲎试验法
Limulus amebocyte lysate(LAL) test
原理
鲎试剂 + 细菌内毒素 — 凝聚反应 鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品 其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原
方法敏感
灵敏度：0.0001ug内毒素 对G-以外的内毒素不敏感
中药注射剂
中药注射剂
Biblioteka Baidu给药途径
静脉注射：注射量大 非静脉注射
皮内：表皮与真皮之间 皮下：真皮与肌肉之间 肌内：肌肉组织 脊椎腔：
10mL以下 不得有任何微粒/水溶液 不得添加抑菌剂 pH5.0-8.0
0.2mL以下 1-2mL 5mL以下
中药注射剂
质量要求
无菌 无热原 澄明度 pH值：与体液接近 渗透压：等渗/张 安全性 稳定性 其他：鞣质/蛋白质等
明矾 硫酸铝 碱式氯化铝
石灰高锰酸钾
石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰 除去Ca2+ Mg2+ HCO3 降低水硬度
中药注射剂
石灰高锰酸钾法
酸性时 2KMnO4 + 6H+ 2Mn2+ + 2K+ + 5[O] + 3H2O 对树脂交换不利，故加石灰使成碱性反应
1930‘s 柴胡注射液 1954 武汉制药厂批量生产 1950-1960 板蓝根等 1977 Ch.P. 23个品种 2000 Ch.P. 第一个冻干粉针 2005
中药注射剂
注射用双黄连
Ch.P.2000(1) P503 Ch.P.2005
中药注射剂
发展概况2
制备工艺
新技术的应用
第10章 中药注射剂
Injections of Chinese herbal medicines
中药注射剂
概述 热原 注射剂的溶剂 注射剂的附加剂 注射剂的制备 质量控制 其他
输液剂与血浆代用液 粉针剂 眼用溶液
中药注射剂
10.1
概述
中药注射剂
注射剂含义
注射剂/针剂 Injection
药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状 液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混 悬液的无菌粉末或浓缩溶液
中药注射剂
注射剂特点
吸收快、药效迅速 适于不能口服的患者 适于不宜口服的药物 可产生定位作用
局部注射 局部作用
缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要 求高，一定的危险性
中药注射剂
发展概况1