药物性肝损伤的防治

能够预防吗？如何预防？
1.仔细询问药物过敏史；
2.选择性用药；
3.药物配伍艺术；
4.减少同时使用的药物的种类；
5.必要时应用保肝药。
预防性使用“保肝”药的几个特殊情况
1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；
3.器官移植后使用抗排异药物；
4.长期使用降糖药； 5.长期使用治疗甲亢的药物; 6.有基础肝脏病史的患者 抗菌药？镇静安眠药？解热镇痛药？
• 缺乏特异的临床征象或检测方法。 • 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
2006年中国(诊断标准)
①与DILI发病规律相一致 的潜伏期
初次用药：5～90天(特异质反应 和慢代谢药物除外)
停药后：HC ≤15天， CS/MIXED ≤30天
•
•
机体对药物的特异质反应
• 包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。 • 前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成 具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被 CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿
LTB4 LTC4
甘草酸显著减少肝脏炎症介质的合成
Ref：18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍等。药物研究，2001，10（9）：29
甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物
《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》
甘草酸家族最新一代——天晴甘美
H H O CH3 H O2 C H H OH OH H O H OH H O H O O H H3C H CH3 CH3 CH3 CH3 C O 2H
ALT、AST下降中位数甘美组显著高于硫普罗宁组 （治疗四周）（P<0.05）
U/L
天晴甘美治疗药物性肝炎总有效率100%
治疗四周后（P<0.05）
二期临床小结
甘美较对照组硫普罗宁更迅速的降低患者的肝功能主要
指标：ALT、AST和TBIL 治疗四周时，甘美下降肝功能的幅度更优于硫普罗宁 甘美治疗四周时总有效率达100%
甘美5天肝功能复常率高于GSH
P<0.05
N=50
中国校医2009 年6 月第23 卷第3 期
甘美各项指标疗效均优于GSH
治疗两周下降幅度的比例（P<0.05）
N=74
中国社区医师 2010 年第13 期，45-46
总结
• 天晴甘美（α体甘草酸）肝脏靶向性强肾脏分布低， 抗炎作用更强，丌良反应更低 • 临床实验证明，天晴甘美治疗药物性肝病改善肝功能 的速度、幅度和有效率均优于硫普罗宁/还原性谷胱 甘肽 • 针对于临床出现的肝损伤，可用天晴甘美注射液作为 首选治疗药物
Ⅱ期临床研究总结
研究负责单位：
研究参加单位：
上海交通大学医学院附属仁济医院
北京胸科医院 浙江省肿瘤医院 中国人民解放军第八五医院 上海市第六人民医院 上海市肺科医院 南京市胸科医院
浙江省中西医结合医院
研究方案
研究目的
通过不阳性药硫普罗宁注射液对照，初步探索异甘草酸镁注射液治疗药物性肝 损伤的安全、有效剂量和疗程。
药物性肝损伤的防治
药物性肝损伤 (LI)
DILI：可以定义为一种通过药物或者草药导致肝功异常或 肝功能障碍与其他竞争因素合理排除引起的肝损伤。
发生多于给药后5-90天，少数延迟（>1年）。 临床诊断基于病史、可疑用药、除外其他肝病。 发生率：1-10/100,000,占急性肝衰竭（ALF）的10-30%， 死亡率1%-10%。
如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项， 则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。
职业或 环境毒 物
NASH非酒精性脂肪性肝炎
药物性肝损伤可能
肝损害的基本治疗策略
病因治疗： 消除各种致肝损害的原因
对症治疗： 降酶、退黄、消除其他症状
保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害 替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物 人工肝替代疗法 综合治疗： 上述疗法＋营养支持 肝脏移植： 原位肝移植、活体肝移植
天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色
甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST速度明显优于硫普罗宁 （治疗一周后和基线的差值）（P<0.05）
U/L
天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色
甘美在降低药物性肝损害患者TBIL速度明显优于硫普罗宁 （治疗一周后和基线的差值）（P<0.05）
mol/L
天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色
孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。
• 后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原 型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。
• 机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏
损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实 验动物模型上也常无法复制出来。
2006年中国(排除标准)
①不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期
用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤: HC＞15天， CS/MIXED＞30天
②停药后肝脏生化异常升高的 指标不能迅速恢复
HC:30天内下降＜50%； CS/MIXED:180天内下降 ＜50%。
③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据
。
药物
肝脏 细胞色素P4503A4
药物代谢缓慢药 物浓度超出安全 范围
毒性 增加
抑制
感染HBV
天晴甘美的作用机制
TNF-a
甘草酸可以抑制TNF-a诱导的炎症 反应
Exp Biol Med (Maywood). 2007 Feb;232(2):235-45
PLA2
甘美有效抑制磷脂酶A2mRNA的表 达
药物性肝损伤的分类
（国际共识会议意见，1990）
肝损伤：ALT>2×ULN；
或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项>2×ULN
肝细胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5 胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5
药物性肝损伤的诊断
•通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 •天然甘草酸的手性差向异构 体（ 体甘草酸）镁盐，两种 保肝成分的全新组合 •肝脏靶向性更高，作用更快 •快速抗炎，恢复肝功能 •更有效地防治各类肝损伤 •安全性更高
-
O2 C H H OH OH H
. Mg .4 H2O
异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）
常见保肝药物及其作用机制
常用保肝药物
还原型谷胱甘肽
作用机制
解毒、抗过氧化物、抗氧自由基
多烯磷脂酰胆碱
甘草酸类制剂 硫普罗宁 熊去氧胆酸 茵栀黄、苦黄
生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复
控制肝脏炎症 解毒保肝、清除自由基 促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出 丌详
思美泰
转甲基和转硫基和丙氨化作用
一个丌被重视的问题—肝病基础
药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
• ①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
• ②机体对药物的特异质反应
药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
• 药物经细胞色素P450代谢产生的亲电子基、自由基等活性代 谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)等结台而解毒．并不产生肝损 伤。 但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等 活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞 膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜 的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞 坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉 基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝 聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生 细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节 ，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和 胆汁淤积。 这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，在动物身 上可以复制出来。
天晴甘美简要处方资料
通 用 名：异甘草酸镁注射液
适 应 症：改善各种原因引起的肝功能异常 慢性病毒性肝炎的治疗 用法用量：静脉滴注，一次2－4支，一日一次 建议药物性肝损３支起量，最大４支
规
格：10ml(50mg)×2支/盒
批准文号：国药准字H20051942
有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病：
药物吸收、分布、代谢、排泄均异常
中晚期肝病患者功能肝细胞减少
重型肝炎患者肝细胞所剩无几
致肝病因子影响药酶活性 酒精、自身免疫、病毒
HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶活性影响的临床意义
• 可的松 • 阿霉素 • 雌二醇 • 吗叮晽 • 长春新碱 • 阿普唑伦 • 芬太尼 • 洛伐他汀 • 阿司咪唑 • 卡马西平 • 克拉红霉素 • 环孢霉素 • 环磷酰胺 …….
研究设计
采用多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药平行对照设计。
病例选择
入选标准
（1）年龄18~70岁，性别丌限； （2）DDW诊断标准评分≥6； （3）血清ALT、AST、TBiL、ALP 四项指标中一项或一项以上≥2 ULN，但TBiL≤3 ULN； （4）肝功能评分异常持续时间丌超过3个月； （5）病人能理解幵签署了知情同意书；
②停药后异常肝脏生化指 标迅速恢复的临床过程
HC:8天内下降≥50％(高度提示) 30天 内下降≥50％(提示) CS/MIXED:180天内下降≥50％ (提示)
肝细胞性（ＨＣ）肝损伤，胆汁淤积性（ＣＳ）肝损伤，混合性（Ｍｉｘｅｄ）肝损伤