系统生物学中建模方法的研究现状及展望
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第１９卷 第３期 ２００７ 年 ６ 月
生命科学 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
Ｖｏｌ． １９， Ｎｏ． ３ Ｊｕｎ．， ２００７
文章编号 百度文库： １００４－０３７４（２００７）０３－０３０１－０５
系统生物学中建模方法的研究现状及展望
罗若愚 １，２，李亦学 １，２＊
一个模型来研究或预测目前还未知晓的系统性状。 可以说：建模是系统生物学的主要研究手段之一。 当然，系统生物学并不是为了建模而刻意地堆砌数 学原理，建模只是系统生物学了解生物复杂系统本 质的手段而已。通过建立定量的模型，可以得到一 些生物复杂现象的解释，进而推出生命系统更有普 遍意义的本质规律。 目前，在传统生物学界已经出现了由分子生物 学向系统生物学演进的倾向。由于生命系统是极其 复杂的非线性、非平衡系统，生命科学的研究正逐 步由对单一现象、单一过程的机械论式的描述型研 究转向运用高通量实验技术获取海量生物信息，并 在这些生物信息基础上建立物理、数学模型，最终 通过建模与实验相接合的研究手段来定量阐述生命 现象的本质规律的定量型研究方法。正因为如此， 大量的建模方法被提出，其中主要可分为以下类 型： （１）定性建模； （２）基于约束的建模方法； （３）基 于常微分 ／ 偏微分方程的定量建模； （４）基于随机微 分方程的定量建模方法等等。以下将分别简要介 绍。 １ 定性建模方法 目前，绝大多数生物学数据包括高通量的数据 是定性的或半定量的，而且还有一些很重要的信息 和现象是以文本方式给出的定性描述，所以如何把 这些定性的数据或描述整合起来，建立可行、可信 的定性模型是目前传统生物学家向计算系统生物学 提出的现实而又具有挑战性的课题。同时，系统科 学家也认为：目前，系统科学界存在盲目追求所谓 精确定量的倾向，实际上制约了系统生物学的发 展。系统科学要求重新评价定性方法，反对在系统 研究中片面地不切实际地追求精确数量化［４］ 。一般 认为，那些不能反映系统真实特性的定量方法不是 科学的方法必须摈弃。 由庞加莱（Ｈ．Ｐｏｉｎｃａｒｅ）开创的 定性数学是描述系统定性性质的有力工具。目前， 以定性数学为基础的定性推理在系统生物学研究中 逐渐得到了采用、推广和承认。定性推理是建立在 整合大量的与系统有关的定性数据的基础上，通过 构建定性微方程或定性布尔逻辑方程来进行定性机 器推理的数学方法。如图 １ 所示。 在图 １ 中 ａ 基因和 ｂ 基因分别表达为 Ａ 蛋白和 Ｂ 蛋白，Ａ 蛋白和 Ｂ 蛋白都有抑制 ａ 基因和 ｂ 基因表
（１ 中国科学院上海生命科学研究院系统生物重点实验室，上海 ２ ０ ０ ０ ３ １ ； ２ 上海生物信息技术研究中心，上海 ２００２３５ ）
摘 要：系统生物学倡导利用系统论的思想和方法，从整体的高度分析、研究生命的复杂特性。这一 点与实验生物学仅关注某一个或者某一些生物大分子是迥然不同的。系统生物学既要同时考虑多个层 次、多种类型的生物信息，还要考虑时间因素。由于系统特性是由于不同组成部分、不同层次间相 互作用而“涌现”出的新性质，因此，如果只是针对组成部分或单一层次的分析并不能真正准确地 预测整体或高层次的行为。如何通过研究和整合去发现和理解“涌现”出的新的系统性质，是系统 生物学面临的一个根本性的挑战。为了应对这一挑战，系统生物学，特别是计算系统生物学必须建立 有效的方法，通过整合系统各个层次的信息，建立可反映该系统目前已知或已可测量的性质的物理、 数学模型，并通过这样的模型来研究或预测目前还未知晓的系统性状。可以说：建模是系统生物学的 最重要的研究手段之一。目前，生命科学的研究正逐步由对单一现象、单一过程的机械论式的描述型 研究转向运用高通量实验技术获取海量生物信息，并在这些生物信息基础上建立物理、数学模型，最 终通过建模与实验相接合的研究手段来定量阐述生命现象的本质规律。由于建模方法在系统生物学研究 中的重要性，本文将对一些主要的建模类型，如定性建模方法；基于约束的建模方法；基于常微分 ／ 偏微分方程的定量建模和基于随机微分方程的定量建模方法等等分别予以简要介绍。 关 键 词 ： 系 统 生 物 学 ； 建 模 方 法； 模 拟 中图分类号：Ｑ１－０； Ｑ－３１ 文献标识码：Ａ
收稿日期：２００７－０５－２１ 作者简介 ：罗若愚（ １ ９ ７ ４ —） ，男，博士；李亦学（ １ ９ ５ ５ —） ，男，博士，研究员，博士生导师，＊ 通讯作者， Ｅ－ｍａｉｌ： ｙｘｌｉ＠ｓｉｂｓ．ａｃ．ｃｎ
302
生命科学
第 １９ 卷
ｏｆ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ， ｓｕｃｈ ａｓ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ， Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｍｏｄｅｌｓ， Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｓｔｉｃ ＯＤＥ／ＰＤＥ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ Ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｅｑｕａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｅｌｓ， ａｒｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ａｒｔｉｃｌｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ； ｍｏｄｅｌｉｎｇ； ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ
第３期
罗若愚，等：系统生物学中建模方法的研究现状及展望
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｉｓ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ， ｖｉｅｗｅｄ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ ｇｅｎｅｓ， ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｈｉｃｈ ｇｉｖｅ ｒｉｓｅ ｔｏ ｌｉｆｅ． Ｉｎｓｔｅａｄ ｏｆ ａｎａｌｙｚｉｎｇ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｇｅｎｅｓ， ｐｒｏｔｅｉｎｓ， ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ， ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｆｏｃｕｓｅｓ ｏｎ ａｌｌ ｔｈｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍ ｅｖｅｎ ｔｏｇｅｔｈｅｒ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｔｉｍｅ． Ｂｅｃａｕｓｅ ｔｈｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｒｅｓｕｌｔ ｆｒｏｍ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ａｌｌ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍ， ｗｅ ｃａｌｌ ｔｈｅｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ａｒｉｓｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐａｒｔｓ ｉｎ ａ ｓｙｓｔｅｍ “eｍｅｒｇｅｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”. Ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｓ ｃｅｎｔｒａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ａｎｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｂｙ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｔｈａｔ ｉｓ ｎｏｔ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐａｒｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍ， ｂｕｔ ｒａｔｈｅｒ ｉｓ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐａｒｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍ， ｉｓ ａｎ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｙ． Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ， ｆｉｎｄｉｎｇ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄｓ， ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ｗｈｏｌｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ， ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ “eｍｅｒｇｅｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ” ｏｆ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ａ ｂｉｇ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ． Ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｒ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｓｈｏｕｌｄ ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ａｌｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｂａｓｅ ｏｎ ｉｔ ｔｏ ｓｅｔ ｕｐ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ ｔｈｅ ｋｎｏｗｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔ ｕｎｋｎｏｗｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍ． Ｆｒｏｍ ｔｈｉｓ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｖｉｅｗ， ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｔｏｏｌｓ ｐｌａｙ ａ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｓｈａｌｌ ｂｅ ｔｈｅ ｆｏｃｕｓ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｔｙ， ｔｈｅ ｍａｉｎ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ
Modeling and simulation methods for systems biology
LUO Ruoyu1,2, LI Yixue1,2*
(1 Key Laboratory of Systems Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China; 2 Shanghai Center for Bioinformation Technology, Shanghai 200235, China)
系统生物学倡导利用系统论的思想和方法，从 整体的高度分析、研究生命的复杂特性。事实上， 这种观点并非刚刚才提出，早在 ２０ 世纪 ３０ 年代就 出现了类似的研究，也就是所谓的理论生物学。到 了 ２０ 世纪 ７０ 年代由奥地利生物学家贝塔朗菲（Ｌ． Ｂｅｒｔａｌａｎｆｆｙ）提出了一般系统论思想［１］。 然而， 由于 当时生物学知识还不十分丰富，人们对生命现象的 认识还很不够，导致这方面的研究没有取得太大的 进展。另一方面，在 ２ ０ 世纪，众多的生物学家通 过多个层面的深入研究使人们对生命本质的认识和 理解逐步精确和全面，例如：从物种的分类到生物 体内结构和功能的研究，再到分子层次的相互作用 研究，甚至于分子内部原子间的相互作用研究。尤 其是 １９５３ 年年轻的英国科学家弗朗西斯・克里克和 詹姆斯・沃森发现了 Ｄ Ｎ Ａ 双螺旋结构，这一重大 发现不仅标志着分子生物学的诞生，而且标志着信 息化从此被引入了生物学研究［２］。 系统生物学 （ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ）中 “ｓｙｓｔｅｍｓ” 使 用的是复数形式，这种表达是有其深刻涵义的。首 先，生物体是一个复杂系统，是由若干个子系统构 成。每个子系统中又涉及到不同种类的生物大分 子，如基因、蛋白质和代谢产物等。系统生物学 就是要将所有的这些子系统放入整个生物系统的大 环境中考察其所有的相互关系。这一点与实验生物 学仅关注某一个或者某一些生物大分子是迥然不同 的。其次，与基因组学和蛋白质组学不同，系统 生物学不是用单一的方法同时研究成千上万个基因 或蛋白质的“水平”研究，而是要将“水平”研 究和“垂直”研究统一起来，成为一种“高维” 的研究，既要同时考虑多个层次、多种类型的生物 信息，还要考虑时间因素。此外， “部分之和大 于整体”是系统科学的核心思想。事实上，系统 特性是由于不同组成部分、不同层次间相互作用而 “涌现”的新性质，如果只是针对组成部分或低层 次的分析并不能真正准确地预测高层次的行为。如 何通过研究和整合去发现和理解“涌现”的系统性 质，是系统生物学面临的一个根本性的挑战［ ３ ］ 。 为了应对这一挑战，系统生物学，特别是计 算系统生物学有这样一个特点：整合系统各个层次 的信息，站在系统整体的高度建立可反映该系统目 前已知或已可测量的物理、数学模型，并通过这样
生命科学 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
Ｖｏｌ． １９， Ｎｏ． ３ Ｊｕｎ．， ２００７
文章编号 百度文库： １００４－０３７４（２００７）０３－０３０１－０５
系统生物学中建模方法的研究现状及展望
罗若愚 １，２，李亦学 １，２＊
一个模型来研究或预测目前还未知晓的系统性状。 可以说：建模是系统生物学的主要研究手段之一。 当然，系统生物学并不是为了建模而刻意地堆砌数 学原理，建模只是系统生物学了解生物复杂系统本 质的手段而已。通过建立定量的模型，可以得到一 些生物复杂现象的解释，进而推出生命系统更有普 遍意义的本质规律。 目前，在传统生物学界已经出现了由分子生物 学向系统生物学演进的倾向。由于生命系统是极其 复杂的非线性、非平衡系统，生命科学的研究正逐 步由对单一现象、单一过程的机械论式的描述型研 究转向运用高通量实验技术获取海量生物信息，并 在这些生物信息基础上建立物理、数学模型，最终 通过建模与实验相接合的研究手段来定量阐述生命 现象的本质规律的定量型研究方法。正因为如此， 大量的建模方法被提出，其中主要可分为以下类 型： （１）定性建模； （２）基于约束的建模方法； （３）基 于常微分 ／ 偏微分方程的定量建模； （４）基于随机微 分方程的定量建模方法等等。以下将分别简要介 绍。 １ 定性建模方法 目前，绝大多数生物学数据包括高通量的数据 是定性的或半定量的，而且还有一些很重要的信息 和现象是以文本方式给出的定性描述，所以如何把 这些定性的数据或描述整合起来，建立可行、可信 的定性模型是目前传统生物学家向计算系统生物学 提出的现实而又具有挑战性的课题。同时，系统科 学家也认为：目前，系统科学界存在盲目追求所谓 精确定量的倾向，实际上制约了系统生物学的发 展。系统科学要求重新评价定性方法，反对在系统 研究中片面地不切实际地追求精确数量化［４］ 。一般 认为，那些不能反映系统真实特性的定量方法不是 科学的方法必须摈弃。 由庞加莱（Ｈ．Ｐｏｉｎｃａｒｅ）开创的 定性数学是描述系统定性性质的有力工具。目前， 以定性数学为基础的定性推理在系统生物学研究中 逐渐得到了采用、推广和承认。定性推理是建立在 整合大量的与系统有关的定性数据的基础上，通过 构建定性微方程或定性布尔逻辑方程来进行定性机 器推理的数学方法。如图 １ 所示。 在图 １ 中 ａ 基因和 ｂ 基因分别表达为 Ａ 蛋白和 Ｂ 蛋白，Ａ 蛋白和 Ｂ 蛋白都有抑制 ａ 基因和 ｂ 基因表
（１ 中国科学院上海生命科学研究院系统生物重点实验室，上海 ２ ０ ０ ０ ３ １ ； ２ 上海生物信息技术研究中心，上海 ２００２３５ ）
摘 要：系统生物学倡导利用系统论的思想和方法，从整体的高度分析、研究生命的复杂特性。这一 点与实验生物学仅关注某一个或者某一些生物大分子是迥然不同的。系统生物学既要同时考虑多个层 次、多种类型的生物信息，还要考虑时间因素。由于系统特性是由于不同组成部分、不同层次间相 互作用而“涌现”出的新性质，因此，如果只是针对组成部分或单一层次的分析并不能真正准确地 预测整体或高层次的行为。如何通过研究和整合去发现和理解“涌现”出的新的系统性质，是系统 生物学面临的一个根本性的挑战。为了应对这一挑战，系统生物学，特别是计算系统生物学必须建立 有效的方法，通过整合系统各个层次的信息，建立可反映该系统目前已知或已可测量的性质的物理、 数学模型，并通过这样的模型来研究或预测目前还未知晓的系统性状。可以说：建模是系统生物学的 最重要的研究手段之一。目前，生命科学的研究正逐步由对单一现象、单一过程的机械论式的描述型 研究转向运用高通量实验技术获取海量生物信息，并在这些生物信息基础上建立物理、数学模型，最 终通过建模与实验相接合的研究手段来定量阐述生命现象的本质规律。由于建模方法在系统生物学研究 中的重要性，本文将对一些主要的建模类型，如定性建模方法；基于约束的建模方法；基于常微分 ／ 偏微分方程的定量建模和基于随机微分方程的定量建模方法等等分别予以简要介绍。 关 键 词 ： 系 统 生 物 学 ； 建 模 方 法； 模 拟 中图分类号：Ｑ１－０； Ｑ－３１ 文献标识码：Ａ
收稿日期：２００７－０５－２１ 作者简介 ：罗若愚（ １ ９ ７ ４ —） ，男，博士；李亦学（ １ ９ ５ ５ —） ，男，博士，研究员，博士生导师，＊ 通讯作者， Ｅ－ｍａｉｌ： ｙｘｌｉ＠ｓｉｂｓ．ａｃ．ｃｎ
302
生命科学
第 １９ 卷
ｏｆ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ， ｓｕｃｈ ａｓ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ， Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｍｏｄｅｌｓ， Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｓｔｉｃ ＯＤＥ／ＰＤＥ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ Ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｅｑｕａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｅｌｓ， ａｒｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ａｒｔｉｃｌｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ； ｍｏｄｅｌｉｎｇ； ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ
第３期
罗若愚，等：系统生物学中建模方法的研究现状及展望
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｉｓ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ， ｖｉｅｗｅｄ ａｓ ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ ｇｅｎｅｓ， ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｈｉｃｈ ｇｉｖｅ ｒｉｓｅ ｔｏ ｌｉｆｅ． Ｉｎｓｔｅａｄ ｏｆ ａｎａｌｙｚｉｎｇ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｇｅｎｅｓ， ｐｒｏｔｅｉｎｓ， ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ， ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｆｏｃｕｓｅｓ ｏｎ ａｌｌ ｔｈｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍ ｅｖｅｎ ｔｏｇｅｔｈｅｒ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｔｉｍｅ． Ｂｅｃａｕｓｅ ｔｈｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｒｅｓｕｌｔ ｆｒｏｍ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ａｌｌ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍ， ｗｅ ｃａｌｌ ｔｈｅｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ａｒｉｓｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐａｒｔｓ ｉｎ ａ ｓｙｓｔｅｍ “eｍｅｒｇｅｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”. Ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｓ ｃｅｎｔｒａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ａｎｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｂｙ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｔｈａｔ ｉｓ ｎｏｔ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐａｒｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍ， ｂｕｔ ｒａｔｈｅｒ ｉｓ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐａｒｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍ， ｉｓ ａｎ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｙ． Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ， ｆｉｎｄｉｎｇ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄｓ， ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ｗｈｏｌｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ， ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ “eｍｅｒｇｅｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ” ｏｆ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ａ ｂｉｇ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ． Ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｒ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｓｈｏｕｌｄ ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ａｌｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｂａｓｅ ｏｎ ｉｔ ｔｏ ｓｅｔ ｕｐ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ ｔｈｅ ｋｎｏｗｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔ ｕｎｋｎｏｗｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍ． Ｆｒｏｍ ｔｈｉｓ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｖｉｅｗ， ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｔｏｏｌｓ ｐｌａｙ ａ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｓｈａｌｌ ｂｅ ｔｈｅ ｆｏｃｕｓ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｔｙ， ｔｈｅ ｍａｉｎ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ
Modeling and simulation methods for systems biology
LUO Ruoyu1,2, LI Yixue1,2*
(1 Key Laboratory of Systems Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China; 2 Shanghai Center for Bioinformation Technology, Shanghai 200235, China)
系统生物学倡导利用系统论的思想和方法，从 整体的高度分析、研究生命的复杂特性。事实上， 这种观点并非刚刚才提出，早在 ２０ 世纪 ３０ 年代就 出现了类似的研究，也就是所谓的理论生物学。到 了 ２０ 世纪 ７０ 年代由奥地利生物学家贝塔朗菲（Ｌ． Ｂｅｒｔａｌａｎｆｆｙ）提出了一般系统论思想［１］。 然而， 由于 当时生物学知识还不十分丰富，人们对生命现象的 认识还很不够，导致这方面的研究没有取得太大的 进展。另一方面，在 ２ ０ 世纪，众多的生物学家通 过多个层面的深入研究使人们对生命本质的认识和 理解逐步精确和全面，例如：从物种的分类到生物 体内结构和功能的研究，再到分子层次的相互作用 研究，甚至于分子内部原子间的相互作用研究。尤 其是 １９５３ 年年轻的英国科学家弗朗西斯・克里克和 詹姆斯・沃森发现了 Ｄ Ｎ Ａ 双螺旋结构，这一重大 发现不仅标志着分子生物学的诞生，而且标志着信 息化从此被引入了生物学研究［２］。 系统生物学 （ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ）中 “ｓｙｓｔｅｍｓ” 使 用的是复数形式，这种表达是有其深刻涵义的。首 先，生物体是一个复杂系统，是由若干个子系统构 成。每个子系统中又涉及到不同种类的生物大分 子，如基因、蛋白质和代谢产物等。系统生物学 就是要将所有的这些子系统放入整个生物系统的大 环境中考察其所有的相互关系。这一点与实验生物 学仅关注某一个或者某一些生物大分子是迥然不同 的。其次，与基因组学和蛋白质组学不同，系统 生物学不是用单一的方法同时研究成千上万个基因 或蛋白质的“水平”研究，而是要将“水平”研 究和“垂直”研究统一起来，成为一种“高维” 的研究，既要同时考虑多个层次、多种类型的生物 信息，还要考虑时间因素。此外， “部分之和大 于整体”是系统科学的核心思想。事实上，系统 特性是由于不同组成部分、不同层次间相互作用而 “涌现”的新性质，如果只是针对组成部分或低层 次的分析并不能真正准确地预测高层次的行为。如 何通过研究和整合去发现和理解“涌现”的系统性 质，是系统生物学面临的一个根本性的挑战［ ３ ］ 。 为了应对这一挑战，系统生物学，特别是计 算系统生物学有这样一个特点：整合系统各个层次 的信息，站在系统整体的高度建立可反映该系统目 前已知或已可测量的物理、数学模型，并通过这样