卵巢癌分子分型研究
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卵巢浆液性肿瘤
良性
交界性
不典型增生性浆液性肿瘤 微乳头/非浸润性低级别癌
恶性
高级别浆液性癌 低级别浆液性癌
卵巢癌分子分型
➢ 有助于深入理解卵巢癌的发病机制 ➢ 对二元分型理论的再精准分型 ➢ 转变早期诊断策略 ➢ 实施个体化治疗，提高生存率 ➢ 预测预后
The Cancer Genomic Altas,TCGA
BRAF、 ERBB2（MAPK 信号通路异常） ➢ 内膜样癌：CTNNB1、 PTEN、PIK3CA、 ➢ 黏液性癌：KRAS ➢ 透明细胞癌：PIK3CA ARID1A ➢ 移行细胞癌：RAS
II型基因突变
BRCA1/2 突变或甲基化 P53突变大于80%
P53突变少见
两型上皮性癌具有不同的分子通路
形态学差异显著
形态学差异较小
Kurman and Shih , Am J Pathol. 2004 May;164(5):1511-8.
两种生物学行为及预后
I型 ➢ 低级别癌 ➢ 可见前期病变 ➢ 良性到交界性逐步发展 ➢ 多为临床I期 ➢ 生长缓慢 ➢ 低侵袭性 ➢ 少数可进展为高级别 ➢ 化疗不敏感 ➢ 预后较好（55%）
II 型 ➢ 高级别癌 ➢ 无前期病变 ➢ 突然发生 ➢ 多为临床晚期 ➢ 生长迅速 ➢ 高侵袭性 ➢ 可进展为癌肉瘤 ➢ 初始化疗敏感 ➢ 预后较差（不足30%）
Kurman and Shih , Am J Pathol. 2004 May;164(5):1511-8.
二元分型分子特征
I型基因突变 ➢ 浆液性癌：KRAS、
➢ 2006年NIH启动 ➢ 二代全基因组测序技术 ➢ 完成卵巢癌等20余种常见恶性肿瘤 ➢ 研究内容
基因突变分析 染色体拷贝数分析 mRNA表达谱分析 miRNA及DNA甲基化分析
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
基因突变分型
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
卵巢癌分子分型研究
CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29
卵巢癌---高度异质性肿瘤
➢ 上皮性肿瘤 ➢ 性索间质肿瘤 ➢ 生殖细胞肿瘤 ➢ 转移性肿瘤
上皮性卵巢肿瘤
➢ 浆液性肿瘤 ➢ 粘液性肿瘤 ➢ 子宫内膜样肿瘤 ➢ 透明细胞性肿瘤 ➢ 移行细胞肿瘤
FIGO (1971)/ WHO(1973)
Kurman and Shih ,Human Pathology 42:918-931,2011
Malpica 两级分级标准
LGSC
核异型性： 轻、中 核分裂指数：≤12个/10 HPF P53 突变 阴性或散在阳性
HGSC
显著 ＞12 广泛阳性
Malpica A et al. Am J Surg Pathol. 2004 Apr;28(4):496-504.
G 1 不足5%实性成分 G 2 5-50%实性成分 G 3 50%以上实性成分
Acta Obstet Gynecol Scand. 1971;50(1):1-7 Serov SF.Geneva: World Health Organization, 1973:17–54
传统分级系统的特点
➢ FIGO系统基于组织结构特征 ➢ WHO系统基于观察者对组织结构和细胞学的评价 ➢ Silverberg基于组织结构、细胞非典型程度和有丝
两级分级优点
简单易学 可重复性好 独立预后因素 在国际上广泛采用 较WHO分级更好地提示预后
二元分型与分级标准的局限性
由于上皮性卵巢癌是一组高度异质性肿瘤，不可 能仅用一种统一的标准
主要适用于卵巢浆液性癌，两级分级系统不能完 全适用于其他上皮性癌
透明细胞癌归入Ⅰ型还是Ⅱ型有争议
2014 WHO 肿瘤分类
染色体拷贝数分析
DNA高度不稳定性
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
mRNA表达谱
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
miRNA表达谱 C1 C2 C3
C1预后相对较好
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
5.8
0.35
immunoreactive
3.4
0.28
proliferative
3.2
0.76
J Clin Oncol 2014;32(15 Suppl):5509
PFS
BRCA突变患者奥拉帕尼治疗获益更多
Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):87-97.
Clin Cancer Res. 2017 Mar 9.
DNA甲基化表达谱
C1 C2 C3 C4
C1预后相对较好
MD Anderson Cancer Center
N=879
J Clin Invest. 2013 Jan 2;123(1):517-25.
---对Mayo Clinic的174例HG-SOC表达谱数据重新分析
J Natl Cancer Inst. 2014 Sep 30;106(10).
新加坡，日本
Stem-like-A预后较差，对长春新碱和长春瑞滨治疗较敏感
EMBO Mol Med. 2013 Jul;5(7):983-98.
贝伐单抗
贝伐单抗治疗与TCGA卵巢癌分子分型相关性
Subtype mesenchymal
PFS提高（月）
9.5 25.5 vs 16
P 0.053
differentiated
Clin Cancer Res. 2017 Mar 9.
Cell. 2016 Jul 28;166(3):755-65.
2,7,20,22号染色体变异导致的蛋白表达异常与预后相关
Cell. 2016 Jul 28;166(3):755-65.
BRCA1/2突变化疗敏感 CCNE1扩增化疗耐药、复发
分裂指数 ➢ 观察者本身和观察者间重复性较差 ➢ 对晚期卵巢癌的预后评估无明显意义
卵巢癌的分级缺乏一致性
二元分型
I型
➢ 低级别浆液性癌 ➢ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ级别子宫内膜样癌 ➢ 透明细胞癌 ➢ 黏液性癌 ➢ 恶性Brenner 瘤
II 型 ➢ 高级别浆液性癌 ➢ 高级别子宫内膜样癌 ➢ 恶性混合性中胚叶瘤
（癌肉瘤） ➢ 未分化癌
良性
交界性
不典型增生性浆液性肿瘤 微乳头/非浸润性低级别癌
恶性
高级别浆液性癌 低级别浆液性癌
卵巢癌分子分型
➢ 有助于深入理解卵巢癌的发病机制 ➢ 对二元分型理论的再精准分型 ➢ 转变早期诊断策略 ➢ 实施个体化治疗，提高生存率 ➢ 预测预后
The Cancer Genomic Altas,TCGA
BRAF、 ERBB2（MAPK 信号通路异常） ➢ 内膜样癌：CTNNB1、 PTEN、PIK3CA、 ➢ 黏液性癌：KRAS ➢ 透明细胞癌：PIK3CA ARID1A ➢ 移行细胞癌：RAS
II型基因突变
BRCA1/2 突变或甲基化 P53突变大于80%
P53突变少见
两型上皮性癌具有不同的分子通路
形态学差异显著
形态学差异较小
Kurman and Shih , Am J Pathol. 2004 May;164(5):1511-8.
两种生物学行为及预后
I型 ➢ 低级别癌 ➢ 可见前期病变 ➢ 良性到交界性逐步发展 ➢ 多为临床I期 ➢ 生长缓慢 ➢ 低侵袭性 ➢ 少数可进展为高级别 ➢ 化疗不敏感 ➢ 预后较好（55%）
II 型 ➢ 高级别癌 ➢ 无前期病变 ➢ 突然发生 ➢ 多为临床晚期 ➢ 生长迅速 ➢ 高侵袭性 ➢ 可进展为癌肉瘤 ➢ 初始化疗敏感 ➢ 预后较差（不足30%）
Kurman and Shih , Am J Pathol. 2004 May;164(5):1511-8.
二元分型分子特征
I型基因突变 ➢ 浆液性癌：KRAS、
➢ 2006年NIH启动 ➢ 二代全基因组测序技术 ➢ 完成卵巢癌等20余种常见恶性肿瘤 ➢ 研究内容
基因突变分析 染色体拷贝数分析 mRNA表达谱分析 miRNA及DNA甲基化分析
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
基因突变分型
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
卵巢癌分子分型研究
CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29
卵巢癌---高度异质性肿瘤
➢ 上皮性肿瘤 ➢ 性索间质肿瘤 ➢ 生殖细胞肿瘤 ➢ 转移性肿瘤
上皮性卵巢肿瘤
➢ 浆液性肿瘤 ➢ 粘液性肿瘤 ➢ 子宫内膜样肿瘤 ➢ 透明细胞性肿瘤 ➢ 移行细胞肿瘤
FIGO (1971)/ WHO(1973)
Kurman and Shih ,Human Pathology 42:918-931,2011
Malpica 两级分级标准
LGSC
核异型性： 轻、中 核分裂指数：≤12个/10 HPF P53 突变 阴性或散在阳性
HGSC
显著 ＞12 广泛阳性
Malpica A et al. Am J Surg Pathol. 2004 Apr;28(4):496-504.
G 1 不足5%实性成分 G 2 5-50%实性成分 G 3 50%以上实性成分
Acta Obstet Gynecol Scand. 1971;50(1):1-7 Serov SF.Geneva: World Health Organization, 1973:17–54
传统分级系统的特点
➢ FIGO系统基于组织结构特征 ➢ WHO系统基于观察者对组织结构和细胞学的评价 ➢ Silverberg基于组织结构、细胞非典型程度和有丝
两级分级优点
简单易学 可重复性好 独立预后因素 在国际上广泛采用 较WHO分级更好地提示预后
二元分型与分级标准的局限性
由于上皮性卵巢癌是一组高度异质性肿瘤，不可 能仅用一种统一的标准
主要适用于卵巢浆液性癌，两级分级系统不能完 全适用于其他上皮性癌
透明细胞癌归入Ⅰ型还是Ⅱ型有争议
2014 WHO 肿瘤分类
染色体拷贝数分析
DNA高度不稳定性
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
mRNA表达谱
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
miRNA表达谱 C1 C2 C3
C1预后相对较好
Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
5.8
0.35
immunoreactive
3.4
0.28
proliferative
3.2
0.76
J Clin Oncol 2014;32(15 Suppl):5509
PFS
BRCA突变患者奥拉帕尼治疗获益更多
Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):87-97.
Clin Cancer Res. 2017 Mar 9.
DNA甲基化表达谱
C1 C2 C3 C4
C1预后相对较好
MD Anderson Cancer Center
N=879
J Clin Invest. 2013 Jan 2;123(1):517-25.
---对Mayo Clinic的174例HG-SOC表达谱数据重新分析
J Natl Cancer Inst. 2014 Sep 30;106(10).
新加坡，日本
Stem-like-A预后较差，对长春新碱和长春瑞滨治疗较敏感
EMBO Mol Med. 2013 Jul;5(7):983-98.
贝伐单抗
贝伐单抗治疗与TCGA卵巢癌分子分型相关性
Subtype mesenchymal
PFS提高（月）
9.5 25.5 vs 16
P 0.053
differentiated
Clin Cancer Res. 2017 Mar 9.
Cell. 2016 Jul 28;166(3):755-65.
2,7,20,22号染色体变异导致的蛋白表达异常与预后相关
Cell. 2016 Jul 28;166(3):755-65.
BRCA1/2突变化疗敏感 CCNE1扩增化疗耐药、复发
分裂指数 ➢ 观察者本身和观察者间重复性较差 ➢ 对晚期卵巢癌的预后评估无明显意义
卵巢癌的分级缺乏一致性
二元分型
I型
➢ 低级别浆液性癌 ➢ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ级别子宫内膜样癌 ➢ 透明细胞癌 ➢ 黏液性癌 ➢ 恶性Brenner 瘤
II 型 ➢ 高级别浆液性癌 ➢ 高级别子宫内膜样癌 ➢ 恶性混合性中胚叶瘤
（癌肉瘤） ➢ 未分化癌