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落木清寒
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This mouse was obtained in an ENU mutagenesis screen.（？不明白？）
在Apc第850位密码子处发生无义突变，产 生截短的蛋白。突变杂合子出生时正常， 但寿命缩短到平均150天。
在此遗传背景下，这些小鼠小肠内可产生 100多个腺瘤。
表型异常，包括：生长延后、包皮腺缺失 以及乳头囊肿形成。
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在B6遗传背景下，此种突变引起生后存活 率下降。
此鼠系显示:稳定的能够正确调节β-catenin 浓度的，是胚胎死亡的原因，同时也是肿 瘤发APC蛋白的缺失生启动的必要条件。
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尽管一些Apc突变小鼠产生结肠肿瘤，胃肠 道肿瘤主要在小肠内发现。
其他基因的改变：MCC基因突变，KiRAS/N-RAS被激活，含有SMAD2、 SMAD4和DCC基因的18号染色体片段缺失， 抑癌基因TP53突变等。
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APC基因编码产物为含有2543个氨基酸残基 的蛋白，具有多个结构域。
与肿瘤相关的结构域可以结合β-catenin进而 调节其在细胞内的浓度。
结肠外症状：皮样囊肿、硬纤维瘤及视网膜色 素上皮层异常。
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与Min基因突变鼠系相似。
此系小鼠产生大量胃肠道腺瘤，并且寿命 缩短。
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此系小鼠产生截短的稳定的蛋白。此种蛋 白含有一些与β-catenin结合的模体，但是 缺乏APC与其他蛋白相互作用所必需的C末 端结构。在混合性遗传背景下B6/129Ola （？不明白？），Apc1638T纯合突变并无 胚胎致死性，但会在成年小鼠中产生大量
引入条件等位基因，可证明Apc突变确实导 致结肠肿瘤的发生。（？不明白？）
Apc580作为codnitional allele被敲除后， 4周内即可引起结肠内肿瘤产生。
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包括：MCC、Ki-RAS/N-RAS、DCC、 SMAD2、SMAD4和TP53。
两种不同的研究方法： ⑴研究发生了Apc突变 的小鼠肿瘤是否发生了这些基因的突变 ⑵建 立这些基因突变的鼠系，使其与Apc基因突变 鼠系交配，以明确其对肿瘤易感性的影响。
6、携带MMR（如Mlh1、Msh5）基因突变的 小鼠表现错配修复缺陷，容易发生胃肠道肿瘤、 淋巴瘤和其他器官系统肿瘤。
7、携带Pms2基因突变的小鼠易于发生淋巴瘤 和其他肿瘤。
8、携带Msh6基因突变的小鼠有碱基配对缺陷 并表现出肿瘤易感性。
9、携带Mlh1、Pms2和Msh5复合基因突变的 小鼠有减数分裂缺陷，提示这些基因在生殖细 胞发生过程中有独特的作用。
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一、摘要
1、CRC为西方国家常见肿瘤。 2、对CRC已有所研究，如FAP和HNPCC。 3、通过引入与人类CRC的发生、发展有关的
相对应的基因突变建立小鼠模型。
4、核心为携带Apc基因突变的小鼠。
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Biblioteka Baidu 5、多数携带Apc基因突变的小鼠都会表现出纯 合胚胎致死性和致肿瘤倾向，但其致瘤倾向严 重性不同。
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建模：in the reverse transcriptional orientation（以逆转录的方式？）在1638位 插入新霉素neomycin表达盒，此种处理使小 鼠产生一种截短的不稳定的蛋白。
杂合子逐渐产生结肠中异常的腺管、息肉和腺 瘤以及小肠中的肿瘤。
此系小鼠寿命可长达1年。 有1例小鼠胃肠道肿瘤发生了肝脏转移。
结果：后者肿瘤发生增加且一些肿瘤在大 肠中发生，而前者息肉形成减少。
结论：由于小鼠遗传背景相同，且其饮食 成分可调，使得在这些模型中明确基因-环 境相互作用成为可能。
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Moml(modifier of Min locus)：编码分泌 性磷脂酶A2。
Combination of Min and Mom1 leads to an increase of lifespan and reduced tumor number.
相关基因APC位于5号染色体上。
Sporadic CRC与FAP具有相同的遗传病因， 但其APC基因突变为体细胞突变。
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FAP患者为APC基因在生殖细胞中突变，但 发病较晚，可部分解释为 WT allele的缺失 在发病中是必需的。
这一现象同时提示APC基因对于结肠肿瘤 的发生是必要而非充分的。
β-catenin为AJC成员之一，在传导ECM信号 过程中起重要作用。同时还参与Wnt信号转导 途径。
APC蛋白与其他蛋白一起，通过结合βcatenin以引导其进入蛋白降解途径而调节其 浓度。
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当Wnt信号缺失时,APC蛋白被GSK3β磷酸 化或者APC基因发生突变时，细胞内βcatenin浓度升高。此状态下， β-catenin 进入细胞核并结合到LEF1/TCF-4转录因子 上，进而激活一系列靶基因，如c-MYC和 cyclin D1。
一些基因在CRC进展中的确切作用尚未明 确。
肿瘤基因异质性、基因改变和肿瘤所处阶 段并无明确关联等增加了问题的复杂性。
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不同的FAP家族表现出不同的患病程度，提 示其他基因对FAP具有修饰作用。
环境因素，尤其饮食，被认为与CRC的发 生和发展有关。
不同的Apc突变具有不同的表现型。
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※前言
CRC分类： Most frequent(85%):sporadic CRC Second(5%):HNPCC Least:FAP
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FAP是一种AD疾病。
肠道内症状：患者在20岁左右时结直肠中 出现多发腺瘤。具有癌变倾向，获得侵袭 性，产生肝脏转移。
结肠外症状：先天性视网膜色素上皮层肥 厚、骨瘤、成神经管细胞瘤和皮肤硬纤维 瘤等。
前者结果中唯一一致的改变是WT Apc allele 以不分离方式缺失，且这一改变足以引起肿物 向腺瘤方向发展。
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Min和p53联合突变：胰腺肿瘤 Apc1638N和p53联合突变：硬纤维瘤增多
两者均无GI tract 肿瘤增多的发现。
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给予Apc突变鼠系两种不同的饮食：低脂、 高纤/高脂、低钙、低VD。