体内药物相互作用研究进展
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念 ２． 熟悉药动学方面的药
物相互作用的产生机 制 包括代谢酶的抑 制和诱导和 Ｐ － 糖蛋 白的抑制和诱导 临床常见的 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 抑制剂 红霉素酮 康唑 西米替丁环 孢素等 及其作用 机制 临床常见的 Ｐ － 糖蛋白抑制剂和 诱导剂及其应用 药物对 Ｃ Ｙ Ｐ 酶的抑 制分类 ３． 了解药物相互作用 的发生率 药物相 互作用占 Ａ Ｄ Ｒ 的构 成比 药物相互作 用的典型事件 药 物相互作用的预防 和解决方法
１９８１ 研究了急诊病房的ＤＤＩ发生率 发现使用 ２ 种或２ 种以上药物的Ｄ Ｄ Ｉ 发生率为１ ６ ％ ５ ７ ／ ３５５ Ｈｅｒｒ １９９２ 研究发现急诊ＤＤＩ发生率为 １７．９４％ ６１／３４０
Ｐｒｉｎｃｅ回顾性地研究了１０ １８４位患者 发现２９３ 例 ２．９％ 患者存在药源性疾病 其中药物过量 和药物滥用占３ ５ ％ 因Ｄ Ｄ Ｉ 而入院的占１ ％ Ｚ ｈ ａ ｎ
由于Ｄ Ｄ Ｉ 的临床表现通常是Ａ Ｄ Ｒ 而Ｄ Ｄ Ｉ 占 Ａ Ｄ Ｒ 的７ ％ 因此考察Ａ Ｄ Ｒ 的发生率可以估算Ｄ Ｄ Ｉ
刘治军 １９７３
男
山东人 主管药师 主
要从事临床药学工作
特别是药物相互作用方
面的研究
继续医学教育 第 ２０ 卷第 ２８ 期
5
知识篇
学 习 提 纲 １． 掌握药物相互作用概
２ ＤＤＩ 典型事件回顾 １９９２年初英国报道了阿斯咪唑和特非那丁引起
心脏病的事件 同年 英国药物安全委员会 Ｃ Ｓ Ｍ 共收到了９ ４ 份有关阿斯咪唑的心血管不
良反应报告 其中３ 份与严重的室性心律不齐有 关 因此反复警告使用阿斯咪唑不要超过推荐剂 量 并且不要与红霉素和酮康唑合用 １ ９ ９ ２ 年１ 月 １９９６年９月底 英国药学家就 无镇静作用的 抗组胺药是否会导致室性心律不齐 进行了庞大 而漫长的实验 结果表明无镇静作用的抗组胺药 能关闭心肌钾离子通道并延长其动作电位 使Ｑ Ｔ 间期延长 导致室性心律不齐 在阿伐斯汀 阿 斯咪唑 氯雷他定 特非那定和西替利嗪５种无镇 静作用的抗组胺药中 阿斯咪唑诱发心律不齐的 相对危险率最高 而且其代谢物对心脏仍有影 响 １９９８年后相继发现阿斯咪唑与ＣＹＰ３Ａ４酶抑制 剂相互作用导致心脏毒性的事件 因此英国药品
１ ＤＤＩ 的发生率 据国外的研究资料 ＤＤＩ的发生频率 Ｆｒｅｑｕ
ｅｎｃｙ ｏｆ ＤＤＩ 因试验设计 方法和定义的不 同 可从２．２％到７０．３％ 而患者有临床症状的药物
相互作用发生率为１１．１％ Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａｍ １９７２ 研究发现 Ａ Ｄ Ｒ是Ｄ Ｄ Ｉ的临床最终表现形式之一 住院患者发 生的药物不良反应 ＡＤＲ 中７ 是由于ＤＤＩ所致
知识篇
体内药物相互作用研究进展
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｒｐｏｒｅ
刘治军 北京医院药剂科 １００７３０
ＬＩＵ Ｚｈｉ－ｊｕｎ
药物相互作用 Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ＤＤＩ 是指某种药物作用时间或强度因此前或同时 服用其他药物的影响而发生的可以量化的改变 发生相互作用的药物可以通过相同或不同的途 径 同时或先后给药 一种药物口服给药后 可 以对静滴或皮下注射的另一种药物产生ＤＤＩ 如果 一种药物对酶不可逆地抑制 如红霉素抑制 ＣＹＰ３Ａ４酶 即使停用此种药物也需经过一定的 时间才能使酶活性恢复正常 如果在恢复期内给 予另一种酶底物的药物 尽管两种药物没有同时 共存于体内 同样可以产生Ｄ Ｄ Ｉ 欧洲医药评价 署／ 专利药品委员会 Ｅ Ｍ Ｅ Ａ ／ Ｃ Ｐ Ｍ Ｐ １ ９ ９ ８ 年６ 月 颁布的 药物相互作用研究指导原则 定义药物 相互作用为 由于合并用药 饮食因素或社会习 惯等引起了药物动力学和 或药效学改变
１９９５ 等通过回顾性分析１９９５ ２０００年Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｖｅｙ ＮＡＭＣＳ 和Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｖｅｙ ＮＨＡＭＣＳ 的７０ ２０３例患者的情 况 评估了门诊老年患者 ６５岁及以上 处方中存 在的ＤＤＩ情况 发现服用两种或两种以上处方药物的 患者中有０ ． ７ ４ ％ 至少存在一种不合理的药物联用 Ｃｏｕｒｔｍａｎ １９９５ 研究发现 ４１％住院病人存在 药源性疾病 其中９６．８％是可以避免的 而用药品种 过多是产生药源性疾病的一个显著的 Ｐ＝０．００１ 危 险因素
２００５年 首都医药 杂志为了解医院内科门诊 医生对常见的药物相互作用的掌握情况 对北京 市二级以上５０家医院以普通患者开药的方式进行调 查 结果触目惊心 患者顺利地从９４％内科医生手 里得到了研究者设计的存在明显相互作用的３ 类处 方 说明医师对ＤＤＩ相关知识的了解和掌握程度很 差 需要加强医生在Ｄ Ｄ Ｉ 方面的用药教育
ＡＴＰ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ＡＢＣ 转运蛋白 将药物从细胞内外排 其中主要是 ＭＤＲ１和ＭＲＰ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ 家族 ＭＤＲ１主要转运疏水性阳离子化 合物 Ｍ Ｒ Ｐ 既转运疏水性非带电化合物 也转运 水溶性的阴离子化合物 现在研究最多的ＭＤＲ１是 Ｐ－糖蛋白 Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｐ－ｇｐ
从理论上讲 尽管ＤＤＩ发生率很高 但是有临 床症状或意义的ＤＤＩ发生率还是相对较低的 有些 ＤＤＩ即使发生了 也没有可观察到的临床表现 主 要原因如下 １ 药物有多种代谢途径 当一种 途径被其他药物抑制或诱导后 其他的途径提供 了代偿功能 没有表现出临床毒性和／ 或明显的 ＡＤＲ ２ 药物有比较大的安全指数 治疗窗范 围宽 药物浓度的较大波动也不会引起明显的药 源性损害 ３ Ｄ Ｄ Ｉ 的临床表现通常是以Ａ Ｄ Ｒ 形 式出现的 容易被普通的ＡＤＲ现象所掩盖 ４ 药源性损害的临床表现被患者疾病的临床症状所 掩盖 ５ 药源性损害的临床表现被患者服用的 其他药物所对症治疗或抑制 ６ 其他一些未知 的原因
Ｓｔａｎａｓｚｅｋ １９７８ 研究了门诊病人服用药物 中潜在ＤＤＩ 的发生率为２３％ ７１０／３ ０２８ Ｍａｎ
ｃｈｏｎ １９８９ 追踪了６３９位６５岁以上的住院病 人 发现每位病人平均服用药物数量为４．４ ２．８ 种 按照Ｖｉｄａｌ ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ的判断标准 ＤＤＩ发生 率为３７％ 最常发生ＤＤＩ的药物包括地高辛 抗心 律失常药物 利尿药 抗凝药物及抗精神病药 物 其中４．７％的病人出现ＤＤＩ导致的ＡＤＲ Ｋａｒａｓ
Leabharlann Baidu
管理局限制阿斯咪唑仅供处方用 １９９９年杨森公司 自愿在全球撤消阿斯咪唑
１９９３年日本发生了５－氟脲嘧啶 ５－Ｆｕ 和索立 夫定 Ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ 药物相互作用的事件 导致１５位 并发带状疱疹的癌症患者死于５－Ｆｕ中毒 索立夫定 在肠道菌群中代谢为 Ｅ －５－ ２－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ Ｂ Ｖ Ｕ Ｂ Ｖ Ｕ 在体内被二氢嘧啶脱氢酶
占Ｃ Ｙ Ｐ 酶的９ ５ ％ 其中大约５ ５ ％ 的药物经Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 代谢 ２ ０ ％ 经Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 代谢 １ ５ ％ 经Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 代谢
药物对Ｃ Ｙ Ｐ 酶的抑制包括 １ 相互竞争性 抑制 Ｍｕｔｕａｌ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ 通常 发生在两种药物都是同一个酶的底物时 ２ 作 用机制基础上的抑制 Ｍ ｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ － ｂ ａ ｓ ｅ ｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ 也叫自杀性抑制 如红霉素等大环 内酯类抗生素在肝脏经ＣＹＰ３Ａ４代谢 脱去氨基糖 分子中的叔胺基的Ｎ 甲基 代谢物与酶分子中血 红蛋白的亚铁形成亚硝基复合物 从而使酶失 活 １４员环的红霉素和克拉霉素作用最强 罗红霉 素和１６员环的交沙霉素 乙酰螺旋霉素次之 １５员 环的阿奇霉素最弱 基本没有抑制作用 ３ 非 选择性抑制 Ｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ 指药物 对多个Ｃ Ｙ Ｐ 亚族酶都有抑制作用 如西米替丁咪 唑环上的Ｎ 与Ｃ Ｙ Ｐ 亚铁血红素部分的配体非选择性 结合 引起酶活性障碍 由于每个Ｃ Ｙ Ｐ 都有这个 配位 因此西米替丁对所有的Ｃ Ｙ Ｐ 都有影响 但 主要是影响Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 其次是Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 另外酮康 唑 咪康唑 伊曲康唑 克霉唑中的杂环氮原子 与Ｃ Ｙ Ｐ 血红蛋白中的铁原子结合 从而非选择性 抑制酶活性 特比萘芬不含杂环氮原子 没有酶 抑制作用
３ ＤＤＩ 的产生机制 由于药效学方面的ＤＤＩ比较明显 临床药师和
医师很容易掌握和趋利避害 临床常见的ＤＤＩ主要 出现在药动学方面 即药物在吸收 分布 代谢 和排泄方面的相互影响 其中代谢方面的ＤＤＩ约占 全部ＤＤＩ 的４０％ 最具有临床意义 也是我们关注 的重点
绝大多数药物在肠道和／ 或肝脏中要经过细胞 色素Ｐ ４ ５ ０ Ｃ Ｙ Ｐ 酶系 代谢 Ｃ Ｙ Ｐ 酶系被抑制或
Ｄ Ｄ Ｉ 通常是由药动或／ 和药效学方面的改变引 起的 药效学方面的相互作用包括协同 相加和 拮抗四种 药动学方面主要由于药物在吸收 分 布 代谢和排泄方面的相互影响引起 药物相互 作用的后果包括期望的 Ｄｅｓｉｒａｂｌｅ 无关紧要的
Ｉｎｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ 和有害的 Ａｄｖｅｒｓｅ 三种 其中无关紧要的占绝大多数 而我们所关注的是 有害的ＤＤＩ 在ＤＤＩ 研究中 通常将促使其他药物 作用改变的药物称为促变药 Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ 或作用 药 Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｄｒｕｇ 而药物作用被改变的药 物称为受变药 Ｏｂｊｅｃｔ ｄｒｕｇ 或者指示药 Ｉｎｄｅｘ Ｄｒｕｇ
药物在体内的代谢包括两相反应 相反应是 氧化还原反应 主要涉及Ｃ Ｙ Ｐ 酶家族 相反应 是结合反应 涉及到谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 硫 酸盐和甘氨酸等 通常情况下 一种药物要经过 多个Ｃ Ｙ Ｐ 酶代谢 仅仅少数药物经单一的药酶代 谢 估算认为 大约有６ ０ ％的处方药需经过Ｃ Ｙ Ｐ酶 代谢 现在已经确定的细胞色素Ｐ４５０家族为１８个家 族４ ２ 个亚族 参与代谢的Ｃ Ｙ Ｐ酶主要是Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ Ｃ Ｙ Ｐ １ Ａ ２ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 五种
Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ＤＰＤ 代 谢为二氢－ Ｂ Ｖ Ｕ Ｄ Ｐ Ｄ 可以与二氢－ Ｂ Ｖ Ｕ 不可逆地 结合而失活 Ｄ Ｐ Ｄ 是５ － Ｆ ｕ 代谢的限速酶 因此导 致５ － Ｆ ｕ 中毒
拜斯亭 西力伐他汀钠 事件又一次敲响了 ＤＤＩ的警钟 拜斯亭是拜耳公司于１９９７年在德 美 等国推出的降胆固醇的新药 它是一种脂溶性较 强的Ｈ Ｍ Ｇ Ｃ ｏ Ａ 还原酶抑制剂 其本身能导致罕见 的横纹肌溶解 当与吉非贝齐 主要降低甘油三 酯 合用时 可以明显加重肌毒性 尽管厂家已 经提醒禁止这两种药物合用 但是在美国３１宗与拜 斯亭有关的命案中 仍有１２宗同时使用了拜斯亭和 吉非贝齐 拜耳制药公司于２００１年８月将该药全面 撤出市场
另外 肝脏通过药物转运蛋白对某些药物具有 主动摄取和浓集的作用 药物对这些转运蛋白的 抑制也是产生Ｄ Ｄ Ｉ 的重要原因之一 临床发现 ＣＹＰ３Ａ４抑制剂环孢素能升高西立伐他汀 主要通 过Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ８ 和Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 酶代谢 的血药浓度 而同 样是Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 抑制剂的红霉素对西立伐他汀没有明 显影响 同时发现环孢素也能显著升高普伐他汀
的发生比例 １９９２年美国的调查显示 在急诊入院 的老年患者中 Ａ Ｄ Ｒ 的发生率为１ ０ １ ７ 中 国药物不良反应杂志 １ ９ ９ ９ 报道 我国因Ａ Ｄ Ｒ 而住院的占总住院患者的０．３％ ５．０％ 住院病人 Ａ Ｄ Ｒ 发生率为１ ０ ％ ２ ０ ％ Ａ Ｄ Ｒ 导致的住院病人死 亡率为０．２４％ ２．９％
6
CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.28
知识篇
被诱导是导致代谢性ＤＤＩ的主要原因 而其中酶抑 制作用所致ＤＤＩ的临床意义远远大于酶诱导作用 约占代谢性相互作用的７０％ 酶诱导引起的ＤＤＩ约 占２ ３ ％
药物转运蛋白也是产生Ｄ Ｄ Ｉ 的一个重要的因 素 多药耐药现象 Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍ Ｄ Ｒ 就是其中的一个重要方面 Ｍ Ｄ Ｒ 的机制是 由位于细胞膜上的一系列Ａ Ｔ Ｐ 结合膜转运蛋白
非Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 酶底物 的血药浓度 Ｙ Ｏ Ｓ Ｈ Ｉ Ｈ Ｉ Ｓ Ａ 等研究发现 环孢素主要通过抑制药物转运蛋白 ＯＡＴＰ２ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐ－ ｔｉｄｅ ２ 减少了肝脏对西立伐他汀和普伐他汀的主 动摄取和浓集作用 导致血药浓度升高 出现 ＤＤＩ ３．１ 细胞色素 Ｐ４５０ 酶系
物相互作用的产生机 制 包括代谢酶的抑 制和诱导和 Ｐ － 糖蛋 白的抑制和诱导 临床常见的 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 抑制剂 红霉素酮 康唑 西米替丁环 孢素等 及其作用 机制 临床常见的 Ｐ － 糖蛋白抑制剂和 诱导剂及其应用 药物对 Ｃ Ｙ Ｐ 酶的抑 制分类 ３． 了解药物相互作用 的发生率 药物相 互作用占 Ａ Ｄ Ｒ 的构 成比 药物相互作 用的典型事件 药 物相互作用的预防 和解决方法
１９８１ 研究了急诊病房的ＤＤＩ发生率 发现使用 ２ 种或２ 种以上药物的Ｄ Ｄ Ｉ 发生率为１ ６ ％ ５ ７ ／ ３５５ Ｈｅｒｒ １９９２ 研究发现急诊ＤＤＩ发生率为 １７．９４％ ６１／３４０
Ｐｒｉｎｃｅ回顾性地研究了１０ １８４位患者 发现２９３ 例 ２．９％ 患者存在药源性疾病 其中药物过量 和药物滥用占３ ５ ％ 因Ｄ Ｄ Ｉ 而入院的占１ ％ Ｚ ｈ ａ ｎ
由于Ｄ Ｄ Ｉ 的临床表现通常是Ａ Ｄ Ｒ 而Ｄ Ｄ Ｉ 占 Ａ Ｄ Ｒ 的７ ％ 因此考察Ａ Ｄ Ｒ 的发生率可以估算Ｄ Ｄ Ｉ
刘治军 １９７３
男
山东人 主管药师 主
要从事临床药学工作
特别是药物相互作用方
面的研究
继续医学教育 第 ２０ 卷第 ２８ 期
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知识篇
学 习 提 纲 １． 掌握药物相互作用概
２ ＤＤＩ 典型事件回顾 １９９２年初英国报道了阿斯咪唑和特非那丁引起
心脏病的事件 同年 英国药物安全委员会 Ｃ Ｓ Ｍ 共收到了９ ４ 份有关阿斯咪唑的心血管不
良反应报告 其中３ 份与严重的室性心律不齐有 关 因此反复警告使用阿斯咪唑不要超过推荐剂 量 并且不要与红霉素和酮康唑合用 １ ９ ９ ２ 年１ 月 １９９６年９月底 英国药学家就 无镇静作用的 抗组胺药是否会导致室性心律不齐 进行了庞大 而漫长的实验 结果表明无镇静作用的抗组胺药 能关闭心肌钾离子通道并延长其动作电位 使Ｑ Ｔ 间期延长 导致室性心律不齐 在阿伐斯汀 阿 斯咪唑 氯雷他定 特非那定和西替利嗪５种无镇 静作用的抗组胺药中 阿斯咪唑诱发心律不齐的 相对危险率最高 而且其代谢物对心脏仍有影 响 １９９８年后相继发现阿斯咪唑与ＣＹＰ３Ａ４酶抑制 剂相互作用导致心脏毒性的事件 因此英国药品
１ ＤＤＩ 的发生率 据国外的研究资料 ＤＤＩ的发生频率 Ｆｒｅｑｕ
ｅｎｃｙ ｏｆ ＤＤＩ 因试验设计 方法和定义的不 同 可从２．２％到７０．３％ 而患者有临床症状的药物
相互作用发生率为１１．１％ Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａｍ １９７２ 研究发现 Ａ Ｄ Ｒ是Ｄ Ｄ Ｉ的临床最终表现形式之一 住院患者发 生的药物不良反应 ＡＤＲ 中７ 是由于ＤＤＩ所致
知识篇
体内药物相互作用研究进展
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｒｐｏｒｅ
刘治军 北京医院药剂科 １００７３０
ＬＩＵ Ｚｈｉ－ｊｕｎ
药物相互作用 Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ＤＤＩ 是指某种药物作用时间或强度因此前或同时 服用其他药物的影响而发生的可以量化的改变 发生相互作用的药物可以通过相同或不同的途 径 同时或先后给药 一种药物口服给药后 可 以对静滴或皮下注射的另一种药物产生ＤＤＩ 如果 一种药物对酶不可逆地抑制 如红霉素抑制 ＣＹＰ３Ａ４酶 即使停用此种药物也需经过一定的 时间才能使酶活性恢复正常 如果在恢复期内给 予另一种酶底物的药物 尽管两种药物没有同时 共存于体内 同样可以产生Ｄ Ｄ Ｉ 欧洲医药评价 署／ 专利药品委员会 Ｅ Ｍ Ｅ Ａ ／ Ｃ Ｐ Ｍ Ｐ １ ９ ９ ８ 年６ 月 颁布的 药物相互作用研究指导原则 定义药物 相互作用为 由于合并用药 饮食因素或社会习 惯等引起了药物动力学和 或药效学改变
１９９５ 等通过回顾性分析１９９５ ２０００年Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｖｅｙ ＮＡＭＣＳ 和Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｖｅｙ ＮＨＡＭＣＳ 的７０ ２０３例患者的情 况 评估了门诊老年患者 ６５岁及以上 处方中存 在的ＤＤＩ情况 发现服用两种或两种以上处方药物的 患者中有０ ． ７ ４ ％ 至少存在一种不合理的药物联用 Ｃｏｕｒｔｍａｎ １９９５ 研究发现 ４１％住院病人存在 药源性疾病 其中９６．８％是可以避免的 而用药品种 过多是产生药源性疾病的一个显著的 Ｐ＝０．００１ 危 险因素
２００５年 首都医药 杂志为了解医院内科门诊 医生对常见的药物相互作用的掌握情况 对北京 市二级以上５０家医院以普通患者开药的方式进行调 查 结果触目惊心 患者顺利地从９４％内科医生手 里得到了研究者设计的存在明显相互作用的３ 类处 方 说明医师对ＤＤＩ相关知识的了解和掌握程度很 差 需要加强医生在Ｄ Ｄ Ｉ 方面的用药教育
ＡＴＰ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ＡＢＣ 转运蛋白 将药物从细胞内外排 其中主要是 ＭＤＲ１和ＭＲＰ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ 家族 ＭＤＲ１主要转运疏水性阳离子化 合物 Ｍ Ｒ Ｐ 既转运疏水性非带电化合物 也转运 水溶性的阴离子化合物 现在研究最多的ＭＤＲ１是 Ｐ－糖蛋白 Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｐ－ｇｐ
从理论上讲 尽管ＤＤＩ发生率很高 但是有临 床症状或意义的ＤＤＩ发生率还是相对较低的 有些 ＤＤＩ即使发生了 也没有可观察到的临床表现 主 要原因如下 １ 药物有多种代谢途径 当一种 途径被其他药物抑制或诱导后 其他的途径提供 了代偿功能 没有表现出临床毒性和／ 或明显的 ＡＤＲ ２ 药物有比较大的安全指数 治疗窗范 围宽 药物浓度的较大波动也不会引起明显的药 源性损害 ３ Ｄ Ｄ Ｉ 的临床表现通常是以Ａ Ｄ Ｒ 形 式出现的 容易被普通的ＡＤＲ现象所掩盖 ４ 药源性损害的临床表现被患者疾病的临床症状所 掩盖 ５ 药源性损害的临床表现被患者服用的 其他药物所对症治疗或抑制 ６ 其他一些未知 的原因
Ｓｔａｎａｓｚｅｋ １９７８ 研究了门诊病人服用药物 中潜在ＤＤＩ 的发生率为２３％ ７１０／３ ０２８ Ｍａｎ
ｃｈｏｎ １９８９ 追踪了６３９位６５岁以上的住院病 人 发现每位病人平均服用药物数量为４．４ ２．８ 种 按照Ｖｉｄａｌ ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ的判断标准 ＤＤＩ发生 率为３７％ 最常发生ＤＤＩ的药物包括地高辛 抗心 律失常药物 利尿药 抗凝药物及抗精神病药 物 其中４．７％的病人出现ＤＤＩ导致的ＡＤＲ Ｋａｒａｓ
Leabharlann Baidu
管理局限制阿斯咪唑仅供处方用 １９９９年杨森公司 自愿在全球撤消阿斯咪唑
１９９３年日本发生了５－氟脲嘧啶 ５－Ｆｕ 和索立 夫定 Ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ 药物相互作用的事件 导致１５位 并发带状疱疹的癌症患者死于５－Ｆｕ中毒 索立夫定 在肠道菌群中代谢为 Ｅ －５－ ２－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ Ｂ Ｖ Ｕ Ｂ Ｖ Ｕ 在体内被二氢嘧啶脱氢酶
占Ｃ Ｙ Ｐ 酶的９ ５ ％ 其中大约５ ５ ％ 的药物经Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 代谢 ２ ０ ％ 经Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 代谢 １ ５ ％ 经Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 代谢
药物对Ｃ Ｙ Ｐ 酶的抑制包括 １ 相互竞争性 抑制 Ｍｕｔｕａｌ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ 通常 发生在两种药物都是同一个酶的底物时 ２ 作 用机制基础上的抑制 Ｍ ｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ － ｂ ａ ｓ ｅ ｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ 也叫自杀性抑制 如红霉素等大环 内酯类抗生素在肝脏经ＣＹＰ３Ａ４代谢 脱去氨基糖 分子中的叔胺基的Ｎ 甲基 代谢物与酶分子中血 红蛋白的亚铁形成亚硝基复合物 从而使酶失 活 １４员环的红霉素和克拉霉素作用最强 罗红霉 素和１６员环的交沙霉素 乙酰螺旋霉素次之 １５员 环的阿奇霉素最弱 基本没有抑制作用 ３ 非 选择性抑制 Ｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ 指药物 对多个Ｃ Ｙ Ｐ 亚族酶都有抑制作用 如西米替丁咪 唑环上的Ｎ 与Ｃ Ｙ Ｐ 亚铁血红素部分的配体非选择性 结合 引起酶活性障碍 由于每个Ｃ Ｙ Ｐ 都有这个 配位 因此西米替丁对所有的Ｃ Ｙ Ｐ 都有影响 但 主要是影响Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 其次是Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 另外酮康 唑 咪康唑 伊曲康唑 克霉唑中的杂环氮原子 与Ｃ Ｙ Ｐ 血红蛋白中的铁原子结合 从而非选择性 抑制酶活性 特比萘芬不含杂环氮原子 没有酶 抑制作用
３ ＤＤＩ 的产生机制 由于药效学方面的ＤＤＩ比较明显 临床药师和
医师很容易掌握和趋利避害 临床常见的ＤＤＩ主要 出现在药动学方面 即药物在吸收 分布 代谢 和排泄方面的相互影响 其中代谢方面的ＤＤＩ约占 全部ＤＤＩ 的４０％ 最具有临床意义 也是我们关注 的重点
绝大多数药物在肠道和／ 或肝脏中要经过细胞 色素Ｐ ４ ５ ０ Ｃ Ｙ Ｐ 酶系 代谢 Ｃ Ｙ Ｐ 酶系被抑制或
Ｄ Ｄ Ｉ 通常是由药动或／ 和药效学方面的改变引 起的 药效学方面的相互作用包括协同 相加和 拮抗四种 药动学方面主要由于药物在吸收 分 布 代谢和排泄方面的相互影响引起 药物相互 作用的后果包括期望的 Ｄｅｓｉｒａｂｌｅ 无关紧要的
Ｉｎｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ 和有害的 Ａｄｖｅｒｓｅ 三种 其中无关紧要的占绝大多数 而我们所关注的是 有害的ＤＤＩ 在ＤＤＩ 研究中 通常将促使其他药物 作用改变的药物称为促变药 Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ 或作用 药 Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｄｒｕｇ 而药物作用被改变的药 物称为受变药 Ｏｂｊｅｃｔ ｄｒｕｇ 或者指示药 Ｉｎｄｅｘ Ｄｒｕｇ
药物在体内的代谢包括两相反应 相反应是 氧化还原反应 主要涉及Ｃ Ｙ Ｐ 酶家族 相反应 是结合反应 涉及到谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 硫 酸盐和甘氨酸等 通常情况下 一种药物要经过 多个Ｃ Ｙ Ｐ 酶代谢 仅仅少数药物经单一的药酶代 谢 估算认为 大约有６ ０ ％的处方药需经过Ｃ Ｙ Ｐ酶 代谢 现在已经确定的细胞色素Ｐ４５０家族为１８个家 族４ ２ 个亚族 参与代谢的Ｃ Ｙ Ｐ酶主要是Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ Ｃ Ｙ Ｐ １ Ａ ２ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 五种
Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ＤＰＤ 代 谢为二氢－ Ｂ Ｖ Ｕ Ｄ Ｐ Ｄ 可以与二氢－ Ｂ Ｖ Ｕ 不可逆地 结合而失活 Ｄ Ｐ Ｄ 是５ － Ｆ ｕ 代谢的限速酶 因此导 致５ － Ｆ ｕ 中毒
拜斯亭 西力伐他汀钠 事件又一次敲响了 ＤＤＩ的警钟 拜斯亭是拜耳公司于１９９７年在德 美 等国推出的降胆固醇的新药 它是一种脂溶性较 强的Ｈ Ｍ Ｇ Ｃ ｏ Ａ 还原酶抑制剂 其本身能导致罕见 的横纹肌溶解 当与吉非贝齐 主要降低甘油三 酯 合用时 可以明显加重肌毒性 尽管厂家已 经提醒禁止这两种药物合用 但是在美国３１宗与拜 斯亭有关的命案中 仍有１２宗同时使用了拜斯亭和 吉非贝齐 拜耳制药公司于２００１年８月将该药全面 撤出市场
另外 肝脏通过药物转运蛋白对某些药物具有 主动摄取和浓集的作用 药物对这些转运蛋白的 抑制也是产生Ｄ Ｄ Ｉ 的重要原因之一 临床发现 ＣＹＰ３Ａ４抑制剂环孢素能升高西立伐他汀 主要通 过Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ８ 和Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 酶代谢 的血药浓度 而同 样是Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 抑制剂的红霉素对西立伐他汀没有明 显影响 同时发现环孢素也能显著升高普伐他汀
的发生比例 １９９２年美国的调查显示 在急诊入院 的老年患者中 Ａ Ｄ Ｒ 的发生率为１ ０ １ ７ 中 国药物不良反应杂志 １ ９ ９ ９ 报道 我国因Ａ Ｄ Ｒ 而住院的占总住院患者的０．３％ ５．０％ 住院病人 Ａ Ｄ Ｒ 发生率为１ ０ ％ ２ ０ ％ Ａ Ｄ Ｒ 导致的住院病人死 亡率为０．２４％ ２．９％
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CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.28
知识篇
被诱导是导致代谢性ＤＤＩ的主要原因 而其中酶抑 制作用所致ＤＤＩ的临床意义远远大于酶诱导作用 约占代谢性相互作用的７０％ 酶诱导引起的ＤＤＩ约 占２ ３ ％
药物转运蛋白也是产生Ｄ Ｄ Ｉ 的一个重要的因 素 多药耐药现象 Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍ Ｄ Ｒ 就是其中的一个重要方面 Ｍ Ｄ Ｒ 的机制是 由位于细胞膜上的一系列Ａ Ｔ Ｐ 结合膜转运蛋白
非Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 酶底物 的血药浓度 Ｙ Ｏ Ｓ Ｈ Ｉ Ｈ Ｉ Ｓ Ａ 等研究发现 环孢素主要通过抑制药物转运蛋白 ＯＡＴＰ２ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐ－ ｔｉｄｅ ２ 减少了肝脏对西立伐他汀和普伐他汀的主 动摄取和浓集作用 导致血药浓度升高 出现 ＤＤＩ ３．１ 细胞色素 Ｐ４５０ 酶系