新型京尼平衍生物的合成、表征及抗糖尿病活性

研究 表明， 线粒体解耦联蛋白 ２ （ Ｕ Ｃ Ｐ ２ ） 可抑制胰岛素的产生 ， 从而导致血糖升高而形成糖尿 病．因此如果能降低或抑制 Ｕ Ｃ Ｐ ２的产生 ， 即可解除 Ｕ Ｃ Ｐ ２ 对胰岛素释放的抑制 ， 促使更多的胰岛素释 放， 改善 Ⅱ型糖尿病症状．我国传统中医采用栀子花及果实提取液治疗 Ⅱ型糖尿病取得 了明显的效 果 ． Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ 等 ’ ｍ 研究发现栀子的提取物可促进胰岛素分泌 ， 其中含有 Ｕ Ｃ Ｐ ２的抑制剂．对该提取
新 型 京 尼 平 衍 生 物 的合 成 、表 征 及 抗 糖 尿 病 活 性
李志伟 ， 鲍志超 ， 王建 南 ，曹瑞峰 ， 谢朝 阳 ， 郑群怡 ＇
（ １ ．蕾硕医药化工（ 长沙 ） 有 限公司 ， 长沙 ４ １ ０ ３ ２ ９ ；
２ ．长沙理工大学化学与生物工程学院 ， 长沙 ４ １ ０ １ １ ４ ；
新的京尼平衍生物 ， 总收率 ４ １ ％一 ６ ３ ％， 其结构经核磁共振 、 质 谱和元素分析确认 ．活性测 试结果表 明，所 有 目标化合物在 １ ０ ｍｍ ｏ ｌ ／ Ｌ浓度 下都有一定 的抗糖尿病活性 ， 其 中化合物 １ ０ ｆ 对二肽基肽酶 ４ （ Ｄ Ｐ Ｐ １ Ｖ） 的抑
为进一 步开发 以京 尼平 为基础 的新 型抗糖 尿病药 物奠定 了基 础 ．
１ 实验 部 分
１ ． １ 仪器与试 剂
Ｂ ｒ ｕ ｃ ｋ ｅ ｒ ４ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚ Ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ Ｄ Ｍ Ｘ ５ ０ ０型核磁共振仪（ Ｔ Ｍ Ｓ为内标 ， Ｃ Ｄ Ｃ １ ３ 为溶剂 ） ； Ｂ ｍｃ ｋ ｅ ｒ Ｅ ｓ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ６ ０ ０ 质谱仪 （ Ｅ Ｓ Ｉ － Ｍ Ｓ ） ； Ｅ ｌ ｅ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｒ Ｖ ａ ｉ ｆ ｏ Ｅ Ｌ ｍ型元素分析仪． 京尼平购 自临川之信生物科技有限公司； 硅胶（ ２ ０ ０— ３ ０ ０目， 青岛海洋化工厂） ； 其它试剂均为国
收稿 日期 ： ２ ０ １ ３ － ０ ３ － ２ ６ ． 基金项 目： 湖南省科技计划重大专项 （ 批准号 ： ２ ０ １ ０ Ｆ Ｊ １ ０ １ ０ ） 、长沙市科技局重点项 目（ 批准号 ： ｋ １ ０ ０ ３ ２ １ ２ － ３ １ ） 和长 沙理工大学人才 引进项 目基金资助． 联 系人简介 ： 李志伟 ，男 ， 博士 ， 讲师 ，主要从事有机功能分子合成及不对称催化研究．Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ： ｌ ｉ ｚ ｗ ｈ ｎ ＠１ ２ ６ ． ｃ ｏ ｎ； ｒ
制率达 ３ １ ． ２ ％．
关键词
糖尿病 ； 京尼平 ； 抑制剂
Ｏ ６ ２ １ ． ３ 文献标志码 Ａ
中 图分 类 号
据世 界 卫 生 组织 统 计 表 明 ， ２ ０ １ １年 全 球 的糖 尿病 患者 已经 达 到 ３ ． ６ ６亿 人 ，其 中绝 大 多数 属 于 Ⅱ型糖 尿病 ， 每年 有数 百万人 死于该 病及 其并 发症 Ｊ ．目前 用 于治 疗糖 尿 病 的药 物 主要 有磺 脲 类 、噻 唑烷 二 酮类和 甲福 明二 甲双胍等 ．但 是 ， 对 于多数病 人来 说 ， 这些 药物难 以将 血糖维 持在 正常 的水平 ， 无法 改善 胰 岛素抵抗 及保 护胰 岛细胞 ， 无 法阻 止糖尿病 并 发症 发 生 ，且 长期 服用 易产 生不 良反应 及耐 药性 ．因此 ， 研究 和 开发用 于治疗 糖尿 病 的新 型药 物具有 重要 意义 ．
郑群怡 ， 男， 博士 ， 教授 ， 主要从事天然产物和有机功能分子合成研究． Ｅ ・ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｑ ｕ ｎ ｙ ｉ ｚ ＠ｈ ｅ ｒ ｂ ａ ｌ ｉ ｆ ｅ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
Ｎ ｏ ． １ ２
李志伟 等 ： 新型京尼平衍 生物 的合成 、 表征及 抗糖尿病 活性
２ ７ ５ ３
Ｖｏ １ ． ３ ４
２ ０ １ ３年 １ ２月
高 等 学 校 化 学 学 报
Ｃ ＨＥＭＩ ＣＡＬ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ Ｃ ＨＩ ＮＥＳ Ｅ ＵＮＩ ＶＥＲＳ Ｉ ＴＩ ＥＳ
Ｎｏ． １ ２
２ ７ ５ ２ ～２ ７ ５ ８
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ７ ５ ０ ３ ／ ｃ ｊ ｃ ｕ ２ ０ １ ３ ０ ２ ８ ４
８ ０ ％
Ｌ ｔ ， ２ ４ｌ ｌ ， ０℃，
Ｏ ５ｈ ． ９ ８ ％
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）
物 进行 纯化及 结构 分析 发现 ， 其活性 成分 为京 尼平 ．
对 已知具有 良 好活性 的分子进行结构修饰和改造是合成更高活性分子的重要手段 ， 也是新药研究 的一条有效途径 ， 其研究难度相对较低、 风险小且成功率高¨ 卜 Ｊ ．本文从京尼平出发 ， 通过对其结构 进 行修 饰 ¨ ，合成 了一 系列化合 物 ， 并测 试 了所 有 目标 化合 物对 二肽 基 肽 酶 ４ （ Ｄ Ｐ Ｐ １ Ｖ） 的抑 制 活性 ，
３ ．湖南 中医药大学药学院 ， 长沙 ４ １ ０ ２ ０ ８ ）
摘要 为了寻找新 型的抗糖 尿病分子 ， 从京尼平 出发 ，经过甲基化 （ 苄基 化） 、甲磺酰基取代 、 叠氮基取代和
还原等 ４步反应得 到含有活泼胺基的 ２ 个母 核化合 物．这 ２个母核化合物 与不 同的酰氯 反应 ， 共得 到 １ ３个
产分析纯 ， 使用前未经纯化 ； 二肽基肽酶＿ ４ 和Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ购 自Ｓ ｉ ｇ ｍ ａ 公司．
１ ． ２ 实验 过程
目标化合物的合成路线如 Ｓ ｃ ｈ ｅ ｍ ｅ １ 所示 ．
Ｃ Ｓ Ｏ２ Ｃ ｌ ， ＮＥ ｂ
Ｍｅ Ｏ Ｈ， ＢＦ ３ ・ Ｅ ｔ ２ ０
Ｎ 胡 ５ ０℃ ， ｏ１ １ ，