ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗

ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗

今天讲讲ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗相关知识。EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%～5%,对ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼、恩莎替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK 抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。

ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS。目前已知的ALK亚型分析如下：

EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5; A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少见非A20有：E18;A17，E6; A17，E6; A18，E6; A19；E13; A19等。

目前上市药物介绍：

第一代

克唑替尼（Cizotinib）

克唑替尼国际多中心III研究PROFILE 1014试验已经证实了克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，这项突破性研究结果发表在了《新英格兰医学杂志》。而PROFILE 1029试验是随机、开放、双臂III期临床研究，旨在评价在东亚人群，克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE 1029试验的研究设计与PROFILE 1014相似，但是患者人群不一样。PROFILE 1014包括非亚裔和亚裔人群，而PROFILE 1029是在大样本东亚人群（主要是中国人群）进行的III期研究。研究结果再次证实：与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期（PFS）。

方法和结果：

PROFILE 1029试验最终入组207例晚期ALK阳性NSCLC患者，其中中国患者183例。FISH 法检测ALK阳性，这些患者既往未接受过任何系统性治疗。随机入组，分为两组，一组为克唑替尼组，患者接受克唑替尼250 mg BID治疗，直至不能耐受或疾病进展后，研究者判断不能从克唑替尼继续治疗中获益；另一组为化疗组，患者接受顺铂或卡铂联合培美曲塞治疗，每3周一个周期，化疗周期不超过6个周期。化疗组患者在疾病进展后允许交叉至克唑替尼组，接受克唑替尼治疗。该研究达到了主要研究终点，即在东亚人群，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼组患者的无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS 为11.1个月比6.8个月；HR = 0.39；95%CI, 0.28-0.56；P <0.0001），肿瘤缓解率明显提高（88%比46%；P <0.0001）；克唑替尼治疗耐受性和安全性良好，与之前的研究相一致。

意义和评论：

克唑替尼PROFILE 1014试验是药物研发可通过精准药物开发完成的典型范例。通过诊断和入组ALK阳性晚期NSCLC患者，该试验第一次证明对于无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，而后者十多年来一直是一线治疗的标准。PROFILE 1014研究确立了克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC一线治疗地

位。在这项III研究也纳入了亚裔患者，克唑替尼组入组了45%的亚裔患者（77例），化疗组也入组了47%的亚裔患者（80例），亚组分析也表明亚裔和非亚裔患者都能从克唑替尼一线治疗中PFS获益。而PROFILE 1029试验是第一次在大样本东亚人群（中国人群绝大多数），证实对于无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案。从令人惊喜地是，从两个临床研究的结果来看，亚裔人群克唑替尼一线治疗获益更多。表明对于ALK阳性NSCLC晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的首选！晚期NSCLC患者尽早常规进行分子标志物检测对于分子标志物阳性患者能够获得合适的治疗非常重要。

第二代

色瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、恩莎替尼（Ensartinib）

色瑞替尼（Ceritinib）：2014年FDA批准色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无法耐受的患者。

I期临床试验（ASCEND-1）：入组246例ALK+NSCLC患者，对比克唑替尼未治疗组和克唑替尼已治疗组出现疾病进展的患者加用色瑞替尼。未接受克唑替尼治疗组、接受克唑替尼治疗组的患者mPFS为18.4个月 vs 6.9个月。

Ⅱ期临床试验（ASCEND-3）：根据是否合并脑转移，将124例患者分为两组，分别接受色瑞替尼治疗，合并脑转移组、无脑转移组ORR为58% vs 67.6%，mPFS为10.8个月 vs11.1个月。

Ⅲ期临床试验（ASCEND-4）：基于ASCEND-1和ASCEND-2中色瑞替尼后线治疗的优势，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型，塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS 为16.6个月（95%CI:12.6-27.2），远超化疗组的8.1个月（95%CI 5.8-11.1），风险比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月。

Ⅲ期临床试验（ASCEND-5）：比较色瑞替尼和化疗对既往接受克唑替尼或化疗治疗且进展的ALK阳性NSCLC患者的有效性，色瑞替尼组、化疗组mPFS为5.4个月 vs 1.6个月，ORR为42.6% vs 6%， mOS为18.1个月 vs20.1个月。

Ⅰ期临床试验（ASCEND-8）：ASCEND2-5的研究发现色瑞替尼治疗的患者中都有不同程度的胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐。ASCEND-8试验结果显示色瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，稳态血药浓度相当，药物减量与间断频率更低，相对剂量强度更高。更为重要的是，GI不良事件频率和严重程度均更低。此外，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，有疗效获益进一步增加的趋势。

艾乐替尼（Alectinib）：

Ⅲ期临床试验（日本J-ALEX）：（数据截止日期，2018年6月30日）ALC组中位随访时间为42.2个月，CRZ组中位随访时间为42.4个月，ALC组和CRZ组疾病进展或死亡发生率分别为54％和86％。最终的PFS 危险系数（hazard ratio, HR）为0.37（95％CI 0.26-0.52）：ALC组的中位PFS为34.1个月（95％CI 22.1-未达到），而这一数字在CRZ组为10.2个月（95％