《细胞与分子免疫学》信号转导与免疫调节

免疫细胞 激活性受体
抑制性受体
T细胞 B细胞 NK细胞 肥大细胞
TCR BCR CD16，DAP12# FcεRⅠ
CTLA-4，KIR FcγRⅡ-B KIR，CD94/NKG2 FcγRⅡ-B ，
NK表面受体与其识别的分子 按功能分
杀伤细胞活化受体 杀伤细胞抑制受体
按配体不同分：
1 识别HLA－I类分子的受体 2 识别非HLA－I类分子的受体
（五）NKT细胞
NKT细胞为TCR-CD3T细胞，被激活后分泌穿孔素杀伤靶细胞；分泌 细胞因子调节免疫应答。主要分泌IFN-γ、IL-12、IL-4。
二. B细胞的调节
1.当抗原浓度低时，B细胞则由高亲合力的mlg（BCR）直接识别处 理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈无能 的不足。
有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）逐级磷酸化
蛋白酪氨酸激酶
Src家族：Src、Fyn、Lck、Lyn ZAP70家族：ZAP70、Syk JAK家族：JAK1、JAK2、JAK3、TyK2 Tec家族
二.蛋白磷酸酶
具有催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷 酸反应的一类酶分子。
蛋白质的磷酸化和脱磷酸化
细胞表面受体包括 离子通道型受体
G蛋白偶联受体 单次跨膜受体
细胞内关键信号转导分子
蛋白激酶 蛋白磷酸酶 GTP结合蛋白
一.蛋白激酶
是指能够将γ-磷酸基团从磷酸供体分子上转 移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。
蛋白激酶A(PKA)
蛋白激酶G(PKG)
蛋白激酶C(PKC)：G蛋白偶联受体介导的信号转导
2. 产生IFN-γ，可促进Th0细胞向Th1细胞分化，增强Mφ的功能； 3. NK细胞分泌其它因子的作用。
四. 巨噬细胞的调节
1.Mφ通过将抗原优先递呈给Th1细胞还是Th2细胞调节免疫应答类 型。在肝脏Mφ做为APC将抗原优先递呈给Th1细胞。
2.Mφ通过分泌IL-12作用于NK细胞，使NK细胞杀伤活性增强，产 生IFN-γ增多，促进Th0细胞分化成为Th1细胞，并抑制Th2细胞 产生细胞因子。同时也促进具有杀伤功能的CTL细胞的成熟。
蛋白质的磷酸化和脱磷酸化分别由功能相反的 蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase， PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine
phosphatase ，PTP）所促成。
免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分别 带有 ITAM 和 ITIM，各自招募 PTK 和 PTP。
机体通过正负反馈机制控制免疫应答的 强度和时限，以维持机体生理功能的平衡和 稳定。
作用： 1. 提高机体免疫力[\ ，排除外来抗原； 2. 减少对自身组织的损伤。
免疫应答类型的调节
免疫应答质的调节 免疫调节
免疫应答和免疫耐受之间 的调节
免疫效应的放大
免疫应答量的调节
免疫应答量的反馈性抑制
• 分子水平的调节 • 细胞水平的调节 • 整体和群体水平的免疫调节
3.Mφ可产生PGE2抑制免疫细胞增殖，下调免疫应答。 4.活化的单核-Mφ表达协同刺激分子B7-2（CD86）, 对介导初期
免疫应答产生作用。IL-10能抑制Mφ表达协同刺激分子。 5.当Mφ表面的非特异性受体CD14、CD11b/18和CD11c/18与LPS结
抗原剂量 适量免疫应答； 高带耐受和底带耐受。
给予途径 静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受； 皮内和肌肉注射易诱导免疫正应答。
第一节 分子水平的调节
一.抗原的调节 1.抗原的性质、剂量和免疫途径的调节
抗原性质 TI抗原（LPS、荚膜多糖） B细胞 IgM TD抗原（蛋白质类抗原） B细胞 各类Ig； 膜表面抗原 细胞和体液免疫应答； 游离可溶性抗原 体液免疫应答。
免疫受体酪氨酸活化基序
（ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif） … D/E xx YxxL/V或 x(7-11) YxxL/V …
免疫受体酪氨酸抑制基序
（ITIM, immunoreceptor tyrosine- based inhibitory motif） … I/V x YxxL …
• 1 识别HLA－I类分子的受体：
（1）杀伤细胞Ig样受体（KIR）：属于IgSF， 按照Ig结构域的数目不同分为：
KIR2D KIR3D
KIR2DL和KIR3DL：胞浆区有ITIM,故属于抑制性受体
KIR2DS和KIR3DS：可以和胞浆区有ITAM的DAP-12结合, 转导活化信号，故属于活化性受体
–（2）自然细胞毒受体（NCR）:NKp46、 NKp30、NKp44。是活化NK特有的标志，配体 是细胞表面的一些糖类配体。
• 3 活化受体和抑制受体对NK作用的调节
–由于正常自身细胞MHC-I类分子表达正常或受IFN-γ等CK刺 激，I类分子表达增多，使KIR产生的抑制作用占主导地位， 表现为NK失活，自身组织不被破坏。
信号转导（signal transduction）是指 细胞外信号通过与细胞表面或细胞内 受体的结合，引发细胞内级联反应， 进而调节胞内特定蛋白酶的活性或诱 导特定基因的表达，使细胞发生应答 反应的过程。
配－受体结合 是生物体之间的信息传递的主要方式。
配体： 水溶性分子 脂溶性分子 受体：分为细胞表面受体、细胞内受体
–病毒感染细胞和肿瘤细胞，其表面I类分子表达减少或缺失， 使杀伤细胞抑制受体的抑制作用受限制，活化受体通过识 别感染细胞和癌细胞表面的相应配体而使其活化作用占主 导地位，表现为NK活化、杀伤作用，使靶细胞或癌细胞被 杀或凋亡。
自身组 病毒感 织细胞 染细胞
肿瘤 细胞
杀伤细胞活化受体（KAR）——糖类配体
主要细胞信号转导途径
离子通道型受体：通过将化学信号转变成电信号调节细
胞功能，如乙酰胆碱受体
G蛋白偶联受体：配体-受体-G蛋白-效应分子-小分子信
使-靶分子
单次跨膜受体：蛋白酪氨酸激酶受体GFR
(蛋白酪氨酸 细胞因子受体 激酶相关受体) TNF受体家族
抗原受体TCR/BCR
蛋白丝氨酸激酶
免疫调节（immunoregulation):
2.活化的B细胞表达协同刺激因子B7-1（CD80）与T细胞表达的B71受体（CD28）结合，可能对放大后期免疫应答起作用。
三. NK细胞的调节
1. NK细胞杀伤缺失MHCⅠ类分子的靶细胞，在早期即可发挥杀 伤作用，而CTL细胞需要致敏和放大，杀伤具有MHCⅠ类分子 的靶细胞，在中晚期起杀伤作用。因此，NK细胞和CTL细胞杀 伤靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用；
T细胞抑制 性受体
活化 磷酸化
激活性 受体 蛋白酪氨 酸激酶
四.免疫细胞膜分子调节 ---信号转导分子：PTK/PTP
抑制 脱磷酸化
抑制性 受体 蛋白酪氨 酸磷酸酶
信号转导中两类功能相反的分子
免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化，即蛋白 质肽链上的某些氨基酸残基可以从ATP得到一个磷酸根。对免 疫细胞的激活而言，蛋白激酶和蛋白磷酸酶分别参与活化及抑 制信号的传递。而蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸 酶（PTP）功能的行使，必须被招募到胞膜内侧，靠近受体跨 膜分子 。后者有赖于ITAM与ITIM,分别招募胞浆中功能相反 的PTK和PTP。
信号转导与免疫调节
兰州大学基础医学院 免疫学研究所
Hale Waihona Puke Baidu
基本概念
免疫调节（immunoregulation）是指在抗原驱 动的免疫应答过程中免疫细胞之间、免疫细胞 与免疫分子之间以及免疫系统与其他系统之间 的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和时 限，以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在 遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。
↙↘
激活PLC-γ途径 MAP激酶途径
ITI M 中的酪氨酸发生磷酸化 (Y pY)，
招募带有SH2的 PTP (如 SHP-1, SHIP）, 通过脱磷酸化遏止激活信号的转导途径。
终止细胞活化
APC
APC
B7
B7
TCR
CD28
TCR
CD3
ITAM
CD3 24h
CTLA-4
ITIM
12
激活
（2）杀伤细胞凝集素样受体(KLR)
CD94/NKG2A异二聚体：NKG2A胞浆区有ITIM，故为抑制性受体。
CD94/NKG2C异二聚体：可以与胞浆区有ITAM的DAP-12结合，转导活化 信号，故为活化性受体。
• 2 识别非HLA－I类分子的受体
该类均属于活化受体。
–（1）NKG2D:其配体为MHC－I类链相关的A/B 分子（MICA/B）,主要表达于癌细胞表面， 正常组织细胞表面缺失。
Y:酪aa L:亮aa D:天冬aa E:谷aa V: 缬aa
免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体
• 激活性受体 带有ITAM 招募PTK 启动激活信号的转导
• 抑制性受体 带有ITIM 招募PTP 抑制激活信号的转导
ITAM 中的酪氨酸发生磷酸化(Y pY)，
招募带有SH2的 PTK（如 ZAP-70)，通 过磷酸化启动激活信号转导途径 。
蛋白激酶
ATP＋蛋白质
ADP＋蛋白质-p
蛋白磷酸酶
ADP＋蛋白质-p
ATP＋蛋白质
三. GTP结合蛋白（G蛋白）
G-GTP: 活化形式，作用于下游分子使相应的信号 转导途径开放
当GTP水解为GDP：非活化状态，使相应的信号转 导途径关闭
参与细胞信号转导的G蛋白有：
GTP结合蛋白三聚体 低分子量G蛋白：Ras
+
杀伤细胞抑制受体（KIR）——MHC—I
-
第二节 细胞水平的调节 一. T细胞的调节
(一)Th细胞的调节 分类：Th0细胞、Th1细胞和Th2细胞
Th0细胞为Th1细胞和Th2细胞的前体细胞； Th1细胞辅助细胞免疫应答； Th2细胞辅助体液免疫应答。
Th1/Th2细胞的免 疫调节作用
* Th1和Th2互为抑制 细胞，从而调节机体 的细胞免疫和体液免 疫应答；
1. Ab负调节：抗原封闭；受体交联 产生抑制信号。 2. Ab + Ag 复合物负调节：受体交联 产生抑制信号。
三. 补体的调节作用
C-CR：活化后发挥重要作用
四.免疫细胞膜分子调节 ---协同刺激分子
协同刺激分子B7（B7.1、B7.2） 协同刺激分子受体： CD28/ CTLA -4
Tc细胞为CD8＋T细胞。Tc细胞具有杀伤靶细胞和抑制免疫应答的双重作用，分
为Tc1和Tc2细胞。 Tc1：IL-2,IFN-γ→(+)Th1，（－） Th2； Tc2：IL-4，IL-10 →(+)Th2，（－） Th1.
(四)γδT细胞
1.分泌IFN-γ、IL-2和IFN-α增强细胞免疫应答,以对抗胞内寄生的病原体。 2.分泌IL-4、5和6增强体液免疫应答，以对抗胞外寄生的病原体。 3.亦可分泌IL-3和GM-CSF增强骨髓的造血能力等。
(二)Tr细胞的调节
自然调节T细胞：CD4+CD25+Tr细胞，抑制T活化增殖 适 应 性 调 节 T 细 胞 ： 不 同 细 胞 分 化 而 来 ， 产 生 细 胞 因 子 调 节 （ Th1--IFNγ Th2-- IL-4 Tr-1--IL-10、Th3-- TGF-β ）
(三)Tc细胞的调节
抑制
共信号分子CTLA-4的诱导性表达和对T细胞活化的反馈性调节
四.免疫细胞膜分子调节
---细胞受体
①激动性受体→带有ITAM→招募PTK→启动激动信号的转导； BCR、TCR、NK-CD16、肥大-FcεRI
②抑制性受体→带有ITIM→招募PTP→启动抑制信号的转导； B-Fcγ RⅡ-B、T-CTLA4/KIR、NK-KIR/CD94、肥大- Fc γ RⅡ-B
细胞活化
p
Y
x
PTK -
x
L
Yp
x
x
SH2
L
ITAM
携带 SH2 的 蛋白质 (SHC)
SH2 结构域识别 ITAM 中 磷酸化的酪氨酸 (Yp)
T细胞活化信号的传导
TCR交联 ↓
CD3、CD4/CD8胞浆区聚集并激活与其结合的 PTK ↓
PTK使CD3ζ链的ITAM磷酸化 ↓
结合ZAP-70分子并激活ZAP－70
2.抗原竞争现象
抗原1进入体内 免疫应答 1～2周后抗原2进 入体内 针对抗原1的免疫应答产生强度减弱。
3. 抗原活化诱导的细胞死亡
抗原＋TCR T细胞活化 CD95（Fas） 同 自身或其它T细胞CD95L（FasL）结合 顺式或反 式自杀。
二. 特异性抗体的调节