个体化用药

C G
10q24.2
5’
430C>T (Arg144Cys)
G A G G A C C T G T G T T C A A Glu Asp Cys Arg Val Gln
3’
SNP
10q24.2 Chromosome 10
CYP2C9 gene
CYP2C9*1 CYP2C9*2

T A
9 Exon 55kb 490 AA
哮喘 治疗
ADRB2 AC9 CRHR1
PA39 PA30 PA26874
SNP (rs1042713) SNP (rs2230739) SNP (rs242941) SNP (rs2240017)
TBX21
PA36362
CYP3A4*22
GG等位基因 提高阿 布特罗的应答 GG等位基因 提高阿 布特罗的应答 GG(CC)等位基因，改 善吸入性糖皮质激素 的肺功能 GG等位基因，增加气 道对吸入性糖皮质激 素的应答 CT基因比CC基因型， 吸入丙酸氟替卡松， 哮喘控制较好，哮喘 评分降低2.1。
基因
癫痫
HLA-B 1502
• 可能携带HLA-B*1502等位基因的患者在接受卡马西平治疗之前应进行 HLA-B*1502等位基因筛查，筛查结果阳性的患者不宜使用卡马西平，除非 其效益明显大于风险。 • 医护人员应避免将苯妥英和磷苯妥英作为卡马西平的替代药物用于此类 患者。 • 在服用卡马西平并出现严重皮肤反应的患者中，超过90%的不良反应是 出现在治疗的最初几个月。已服用卡马西平数月且没有出现皮肤反应的患 者发生这种风险的几率较小。同样，服用苯妥英发生严重皮肤反应也绝大 多数出现在治疗的最初几个月。
药效学
靶向结合作用 免疫系统
举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19
其基因最主要的两个突变位点
CYP2C19*2:第5外显子681位 G→A CYP2C19*3:第4外显子636位 G→A 产生终止密码，过早终 止蛋白合成，产生无活 性CYP2C19酶，降低对 丙戊酸代谢，使其在体 内蓄积，发生毒副反应
个体化药学在神经精神领域中的应用
卡马西平， 根据HLA-B*1502基因调整剂量
2007.12.12. The FDA recommends, Patients with ancestry in genetically atrisk populations should be screened for the presence of HLA-B*1502 prior to initiating treatment with carbamazepine.
•in patients of Chinese ancestry, there is a strong association between presence of one or two copies of the HLA-B*1502 allele and the risk of developing SJS/TEN (Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis). •The HLA-B*1502 allele has been reported present in greater than 15%
WHO：2000年提出，21世纪步入“3P”时代—预防
（preventive），预测（predictable)和个体化（personal）
美国FDA：2006全美3600万份用药记录中，880万份
（24.3%）使用了说明书中有基因组生物标记信息的药物。
FDA：2011.12，已经批准130个需要患者基因信息指导
药物疗效和毒性的个体差异
根据CYP2D6基因型选择剂量
个体化用药 传统用药
超强代谢者
强代谢者
中百度文库代谢者
弱代谢者
100mg 500mg
功能性： CYP2D6*1
100mg
功能降低： CYP2D6*2,*9, *10,*17 无功能： CYP2D6*3, *4,*6
10mg
基因缺失： CYP2D6*5
Normal No enzymatic enzymatic activity activity
GT突变
野生型
突变型
出现污染的高风险环节
采集标本 探针杂交
低风险环节
显色/扫描
基因芯片
提取基因组 DNA/RNA PCR扩增
电泳检测
焦磷酸测序
RT-PCR
纯化PCR产物
双脱氧标记
实时荧光PCR
毛细管电泳 采集标本 标本预处理 杂交测序
Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325–337
个体化用药 新的医学模式:个体化治疗 （Personalized Therapy），根 据分子诊断提出治疗方案
诊断
分子诊断预测反应
治疗
理想反应
药理学 + 基因组学
个体化用药-个体化医学的先行领域
循证医学
才能准确治疗的药物，涉及约30%的患者。
三甲评审标准要求：进行个体化给药方案的研究与监测 纳入《全国医疗服务价格项目规范》
药物基因组学
毒副反应
相同病症 相同治疗药物 相同剂量
常见临床药物 治疗有效率
哮喘、糖尿病、抑郁 症等 ~60% 丙肝、骨质疏松、风 湿性关节炎 <50% 抗肿瘤药物 <24%
治疗作用 不起药效
药物治疗的个体差异 现象无法用传统药动 学和药效学解释
药物基因组学
药物基因组学和遗传药理学
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) :
− 研究DNA如何影响药物反应
遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) :
− 研究DNA变异如何引起药物反应差异
常见药物代谢酶基因型及表型判断
举例：关于CYP2D6的表型判断，CYP2D6属于细胞色素P450酶
关于CYP2D6的表型判断
个体化药学临床应用的意义
三甲评审药剂科达标
缩短平均住院日
降低医疗事故发生率
提高医院收入 为临床用药提供更精确的指导（精准剂量,减少不良反应， 药物相互作用等）
个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国
吹响新时代的号角
——个体化用药
人类基因组计划

1990年正式启动人类基因组测序计划, 2003年完成。
̶
识别人类基因组的所有大约3万个DNA
̶
测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列
主要内容
1
2 3
背景介绍和相关概念 意义和必要性 临床应用 报告解读和系统建设
4
个体化用药—主要潮流，大势所趋
中国个体化药学联盟单位(安全用药医院名录)
区域 医院名称 卫生部北京医院 煤炭总医院 首都医科大学附属北京世纪坛医院 北京大学人民医院 北京 北京密云县医院 首都医科大学附属北京佑安医院 首都医科大学附属北京天坛医院 中国人民解放军海军总医院 北京协和医院 安徽 四川 云南 江苏 皖南医学院附属弋矶山医院 四川大学华西第二医院 四川省人民医院 泸州医学院附属医院 昆明医科大学第一附属医院 南京大学医学院附属鼓楼医院 无锡市精神卫生中心 常州市第一人民医院 湖北 新疆 武汉同济医院 宜昌市第一人民医院 新疆维吾尔自治区人民医院 新疆医科大学第一附属医院 大庆油田总医院 哈尔滨医科大学附属第四医院 黑龙江 佳木斯大学附属第一医院 牡丹江医学院附属红旗医院 哈尔滨医科大学附属第二医院
2011
个体化药学在消化系统领域的应用
奥美拉唑， 根据CYP2D6基因调整剂量
90%的PPI类药物通过CYP2C19代谢排出体外 CYP2C19基因突变对药物治疗效果有深远影响
美国蓝十字推荐：在根除幽门螺杆菌治疗时，应测CYP 2C19基因型。根 据相应基因型个体化给药。
个体化药学在心血管领域的应用
美托洛尔， 根据CYP2D6基因调整剂量
CYP 2D6 (Genotype)
PM 弱代谢型
美托洛尔剂量调整原则
1. 心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少75%剂 量。 2. 其他适应症，警惕不良事件，如心动过缓、四肢冰冷。或 换药，用阿替洛尔或比索洛尔。 1. 心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少50%剂 量。 2. 其他适应症，警惕不良事件，如心动过缓、四肢冰冷。或 换药，用阿替洛尔或比索洛尔。 1. 心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或在评估疗效 和副作用的前提下，可将剂量滴定到正常剂量的250%。 2. 其他适应症，换药，用阿替洛尔或比索洛尔。或在评估疗 效和副作用的前提下，可将剂量滴定到正常剂量的250%。
个体化药学服务平台
“个体化药学服务平台”的特点
1、杂交测序：无扩增，更简洁。不需“临床基因扩增检验实验室 认证”。 2、越简单的技术，越适用于临床。免费配备检测设备。 3、“中国个体化药学联盟”在扩展过程中，逐渐形成全国的结果 互认网络。
A、卫生部北京医院、北京协和医院、北京天坛医院、北大医院、北大人民医院、海军总医院、哈医大四附院、 哈医大二附院、佳木斯医学院、大庆石油总医院、新疆自治区人民医院、新疆医科大学第一附院等、皖南医 学院弋矶山医院、武汉同济医院、四川省人民医院、华西医大第二附院、福建协和医院、西安交大第一附院 、南京鼓楼医院、常州市人民医院、无锡精神病院、昆明医学院第一附院等。 B、山东30家医院申请，安徽24家医院申请，云南13家医院申请，湖北12家医院申请、江苏20家医院申请 C、计划今年内在300家医院建设临床个体化药学中心
进行Kras检测
不进行 Kras检测
为 25%
Langreth, R. (2008), „Imclone‟s Gene Test Battle‟, Forbes.com, 16 May
“个体化药学服务平台”的特点
单核苷酸多态性 （SNP）

导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素
儿童癫痫 儿童癫痫
Childhood disease 儿童疾病
Gene
PharmGKB ID PharmGKB 代码
Genetic polymorphisms 基因多态性
Polymorphism location and function
Biochemical and clinical effect(s) 临床意义 toxic epidermal necrolysis (TEN) and Stevens-Johnson syndrome (SJS)。阳 性者， 禁用卡马西平、 苯妥因、磷苯妥因。
属于药物基因组学的范畴
= 药理学 + 基因组学, 目标:

药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革
药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制
基因组 基因变异 (单核苷酸多态性)
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药代动力学
药效动力学
IM 中间代谢型
UM 超快代谢型
个体化药学在呼吸系统领域的应用
儿童哮喘 用ADRB2和AC9判断SABA和LABA的应答高/低人群。用
CRHR1和TBX21判断吸入性糖皮质激素的应答高/低人群。
Childhood disease 儿童疾病 Gene 基因 PharmGKB ID PharmGKB 代码 Genetic polymorphisms 基因多态性 Biochemical and clinical effect(s) 临床意义
是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较
$200,000 $150,000
$156.554
治疗有效者平均每
$97.022
$100,000 $50,000 $0
人节省60%费用
40%疗效不好的病
$22.800
$38.000
平均治疗费用/人
平均治疗费用/有效病人
人避免罕见副作用
有效率没有改变，
病人 A药 B药

ADR 健康体系
疗效不同-浪费资源和时间 常见和不可预知的药物不良反应
循证医学 个体化用药
病人 分子诊断 目标药
个体化用药
ADR
基因与药物作用的关系原理
药动学 药物作用
毒副作用
治疗作用 药物耐受 变态反应
药物代谢酶 药物转运蛋白
基 因
代谢 吸收、分布、排泄
蛋白合成
药物靶蛋白、受体 人类白血球抗原
拉莫三嗪，奥卡西平与卡马西平结构类似，亦有风险。 可能携带HLA-B*1502者，奥卡西平可致中度斑丘疹。
个体化药学在儿童白血病中的应用
巯嘌呤， 根据TMPT基因调整剂量
使用硫唑嘌呤（AZA)和巯嘌呤6-MP治疗，疗效与TPMT基因多态性相关。