个体化给药(精)

3. 多次静脉注射给药
4. 多次血管外给药
非线性动力学药物，其动力学参数Km和Vm存在较大 个体差异。在实际工作中，为保证临床用药的安全
性和有效性，给药方案设计关键在于确定每个患者
的Km和Vm 。
5. Km和Vm的直接求算法
例6 一位体重80kg的男性癫痫患者，每日给予300mg 治疗，稳态血药浓度8.0mg/L，癫痫症状不能控制，当 剂量增大至每日350mg，稳态血药浓度20mg/L，此时出 现中枢神经系统副作用。欲达到稳态血药浓度15mg/L， 应如何调整剂量？
2.实现个体化给药的必要性
目前创新药物上市速度加快、层出不尽，药物剂型 更是日新月异。据统计，目前国际上现有原料药品 约4500余种，并且每年平均增加20-30种。药物品种 日益增加，但临床药物治疗水平在某些方面并没有 随着药品品种的增加而有较大提高，由于滥用或不 合理用药，医药开支日益增大，临床不断出现严重 的医疗事故或引起药源性疾病。
妥英钠、地高辛等，t1/2随给药剂量增加而延长，血 药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证其临床用 药的安全性和有效性，必须进行药物监测。
四 平均稳态血药浓度与给药方案设计
单室模型药物
双室模型药物
根据平均稳态血药浓度设计临床给药方案，主要是 指调整给药剂量或给药周期。
单室模型药物
双室模型药物
五 稳态血药浓度与给药方案设计
1. 药物治疗指数
对临床实用药物来说，药物治疗指数是指无不良反应的
最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。
多次给药应有一个最佳给药周期，以使稳态最大血药浓
度与稳态最小血药浓度的比值小于治疗指数，确保临床 用药的安全性与有效性。
单室模型多次静脉给药
如果药物治疗指数为2，则其给药周期，不能大于一
k( r ) =a+bClr
查表得庆大霉素 a=2，b=0.28，k= 30h-1
k病 =2+0.28×40=13.2h-1
X0(
r )=80×13.2/30=35.2(mg)
八 药物基因组学
药物基因组学(Pharmacogenomics)是研究遗传因素 (基因型)与药物效应相互关系的一门科学。药物基 因组学不是以发现人体基因组基因为主要目的。药 物基因组学的主要目的是相对简单地利用基因学理 论研究各种基因变异与药效及安全性的关系。
实施给药方案
观察临床效果 血药浓度监测（TDM)
处理数据、求出动力学参数。必要时， 根据新的参数重新确定给药方案
4.实现个体化给药的方法
① 血药浓度监测（Therapeatic drug monitoring,TDM)
适用于血药浓度与药效相关的药物
治疗药物监测的指征
在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。 对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦 无需进行血药浓度测定。
例：某哮喘病人口服茶碱，每 8 小时一次，每次 100mg ， 两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度 4.0g/ml，求该病人的调整剂量？ 解：茶碱的 t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效 浓度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量
D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入上式得： 8 D’=100×3 ×—— = 600 mg 4.0
下列情况可进行治疗药物监测

治疗指数低的药物 具有非线性动力学特征的药物


治疗作用与毒性反应难以区分
肝肾心功能不全

合并用药
应用药物动力学设计给药方案必须与临床效果
评价相结合。
② 药物基因组学 ( Pharmacogenomics)
二 稳态一点法设计给药方案 C’ D’=D×—— C
式中D表示原来剂量，D’表示调整后剂量，C表示 测得的血药浓度，C’表示目标浓度。
药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补了只根 据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解 释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开 辟了一个新的途径。应用药物基因组学原理为特定 人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效，缩短 了病程，而且减少了毒副反应和成本，真正达到了 “价廉物美”的要求。
可以设想，再过一、二十年，每个人都将拥有一张 “基因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信 息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及 如何进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互 联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾 病时，只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入 疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什 么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷 又准确。
单室模型特征药物负荷剂量求算
2．t1/2很短的药物
对于t1/2很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有
两种给药方案可供选择。①若该药物治疗窗较宽，
可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给 药方案，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓 度水平，如青霉素G钠临床给药方案；②若治疗窗 较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，k0=CsskV。
药物治疗的推荐剂量多系群体平均剂量，事实上，只 有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药， 能使用药者获得满意的疗效。有些药物给予相同剂量 后，往往只有部分患者疗效满意；另外一些患者或因 剂量不足疗效不佳，或因药量过大而出现不良反应， 甚至引起中毒。造成上述现象的原因有患者自身和药 物两个方面。
例3 已知某药物t1/2为50h，V为60L，治疗所需血药 浓度为0.9-2.8μg/ml，临床用药时，给患者静脉注 射20mg，同时以20mg/h速度静脉滴注给药，试问滴注 后4小时能否达到治疗所需浓度？
3.先静脉注射后静脉滴注给药方案 如果药物t1/2较长，按t1/2给药，则血药浓度波动性较 大；临床用药时，可先静脉注射一定底药量，使之立 即产生治疗作用，等一段时间后，再静脉滴注给药以 维持有效血药浓度水平。
Km=2.5 mg/L
Vm=394 mg/d
R=337.5 mg/d
和消除速度常数设计给药方案
总清除率 非肾清除率
肾清除率
肌酐清除率
肾功能减 退患者
给药周期不变
给药剂量不变
2.Wagner法 1975年Wagner通过大量统计学研究，建立了肌酐清除率 与肾功能减退患者药物消除速度常数之间的线性关系。 该方法的优点是能够从患者的肌酐清除率直接计算药物 消除速度常数，使用方便，准确。 k(r) =a+bClr 式中k(r)为患者的药物消除速度常数，a为该药物非
三 生物半衰期与给药方案设计
常用药物按t1/2的长短可分为四大类
①超速处置类药物，该类药物的t1/2＜lh，如青霉素G， 阿莫西林，胰岛素等。
②快速处置类药物，该类药物的t1/2在l-4h之间，如卡 那霉素，庆大霉素，链霉素等。 ③中速处置类药物，该类药物t1/2在4-8h之间，如磺胺 二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。 ④慢或极慢处置类药物，该类药物 t1/2＞8h，如地高 辛，洋地黄毒甙等。
当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必 进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是 快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就 可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样， 利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以 凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为 药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。
个t1/2，否则安全性差。
2. 多次静脉注射给药方案设计
t =0
t=τ
Cssmax=14.99 (µ g/ml)
2．静脉滴注与静脉注射同时给药方案 t1/2为1.9h的药物，静脉滴注给药要达到稳态血药浓度 的95％，需长达8h；为克服这一缺点，尽快达到有效 治疗目的，临床给药方案设计时，采用静脉注射一定 底药量，使其立即达到有效治疗血药浓度，同时静脉 滴注给药以维持有效血药浓度水平。
肾消除速度常数，b为比例常数，Clr为患者的肌酐清除
率。
肌酐清除率（Clcr）反映肾功能 成年男性Clcr
肾功能正常 肾功能轻度减退 100～120ml/min 50～80 ml/min
肾功能中度减退
严重减退
10～50 ml/min
<10 ml/min
例7 庆大霉素常用剂量为80mg，给药间隔为8 h， 若测得患者Clr为40ml/min时，如何调整该患者的 给药剂量？
例5 已知某药物 t1/2为2.15 h，V为17.6 L，临床治 疗时给患者在0.5h内快速滴注80mg药物，欲维持有效 治疗浓度在 1.4µ g/ml-8.0 µ g/ml范围内，试求最 佳给药间隔与静脉滴注速度k0。
六 非线性药物动力学给药方案设计
1.线性药物动力学的基本特征
※ 血药浓度与剂量成正比
遗传因素(基因变异导致药 动学和药效学遗传多态性)
生理因素(年龄、 性别、妊娠、 哺乳等)
药效和药代 个体差异 种族差异
病理因素 (各种疾病)
环境因素(药物、外源性物质、 吸烟、营养、乙醇和气候等)
3.个体化给药方案制定步骤
明确诊断 选择药物与给药途径 确定给药方案包括剂型、剂量、给药间隔和疗程
若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由 原100mg，调整为每次剂量200mg。

这种方法简便易行，抽血次数少，易为病人所接受。 但使用上式有一定限定条件，如血药浓度与剂量呈线 性关系、药物清除率不随剂量改变而改变等。 但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知道病人

的血药浓度随时间而改变的量变规律，因此比较粗糙。
老年人用药

老年人的生理、生化特点 老年人的药动学特点


老年人的药效学特点
老年人的用药原则
一 为何要重视老年人用药
1 2 社会人口老年化加剧 老年人用药机会多
上海市药品不良反应监测中心正在进行的一项“上海 市中老年人群药物流行病学研究”显示，上海市54％ 的中老年人（50岁以上）患有各种慢性疾病，每个月 有58％的中老年人会看病，每年有91％的中老年人会 服用药物，每个月会有78％的中老年人会服用药物。