药理学讲稿之第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

第一节胆碱受体激动药

胆碱受体激动药：可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。

按其对受体亚型的选择性分三种：1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、

N胆碱受体激动药；

一、M、N胆碱受体激动药

既可兴奋M受体，产生M样作用，也可兴奋N受体，产生N样作用。

（一）乙酰胆碱：胆碱能神经递质

1、性质：（1）季胺类化合物，化学性质不稳定，遇水易分解，脂溶性低；

（2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解——工具药——无临床应用价值。

讲这个药的目的：有利于学习和掌握胆碱受体激动药和阻断药的药理

2、药理作用：

（1）M样作用：小剂量iv便可能性产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用表现：心率↓，血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔缩小、腺体分泌；

（2）N样作用：剂量较大时，兴奋N胆碱受体——作用复杂

N2——骨骼肌兴奋；

N1——交感神经节和副交感神经节兴奋，表现复杂，体内大多数器官受胆碱能和肾上腺素能神经双重支配，表现为优势效应：

胃肠道、膀胱平滑肌和腺体——胆碱能优势——平滑肌兴奋，腺体分泌；

心肌和血管——NA神经优势——心肌收缩、血管收缩、血压升高；

肾上腺髓质：NA分泌

（3）中枢作用：胆碱能神经通路，基底节-海马通路，与学习记忆关系密切

增加胆碱能功能，增进学习记忆；

阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；

（二）氨甲酰胆碱：兴奋M、N受体

特点：1、化学结构与乙酰胆碱相似，直接兴奋M、N受体，也能剌激胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱发挥间接作用；

2、选择性比乙酰胆碱高——胃肠道、膀胱和眼部受体——手术后腹胀、尿潴留、青

光眼；

3、副作用多，阿托品解毒效果差——滴眼液——青光眼。

二、M胆碱受体激动药

毒蕈碱：激动M受体——产生M作用——毒性大——不作药用；

毛果芸香碱（匹罗卡品）

（一）来源：毛果芸香碱属植物中提取得到的生物碱，也可人工合成；

（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；

（三）药理作用：兴奋M受体——产生M样作用

特点：1、全身用药毒性大；

2、对眼和腺体作用明显——眼科用药，滴眼剂；

作用：1、眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛

（1）缩瞳：瞳孔括约肌——胆碱能神经支配——瞳孔括约肌收缩——缩瞳虹膜毛果芸香碱——瞳孔括约肌M受体兴奋

瞳孔开大肌——NA能神经支配——瞳孔开大肌向外收缩——扩瞳

（2）降低眼内压：房水所产生和维持

睫状体脉络丛产生——瞳孔——前房间隙——小梁网（滤帘）——巩膜静脉窦——血循

前房角间隙↓、小梁网或巩膜静脉窦硬化——房水回流受阻—眼内压升高（头痛、视力↓）毛果芸香碱——瞳孔括约肌收缩——虹膜向中心拉紧，根部变薄——前房角间隙扩大——有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循——眼内压↓——青光眼

（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊

正常的眼睛：屈光度——晶状体——悬韧带的紧张度——睫状肌的松紧——动眼神经支配远视小薄拉紧松抑制

近视大厚放松紧兴奋

动眼神经：胆碱能神经；毛果芸香碱：兴奋M受体——近视；

阿托品——阻断M受体——远视；

2、腺体：汗腺和唾液分泌增加

（四）临床用途：

1、青光眼：开角型——前房角狭窄，眼内压升高；

闭角型——巩膜静脉窦或小梁网硬化——房水回流受阻

2、拮抗扩瞳作用：

3、虹膜炎：与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。

氨甲酰甲胆碱：激动M受体，产生M作用——对胃肠道和膀胱平滑肌选择性高——用于手术后腹胀气和尿潴留。

三、N胆碱受体激动药

烟碱：烟叶中主要成分，无色透明，为挥发油样的生物碱，作用复杂，既能兴奋N1受体，也能作用于N2受体，还可作用于CNS，毒性大，无临床应用价值。

第二节胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂：通过抑制ACHE活性，Ach水解受到抑制——Ach在体内堆积，维持时间更长——类似胆碱能N兴奋时的M样作用和N样作用。根据其与胆

碱酯酶结合的可逆性分为易逆性和难逆性，易逆性胆碱酯酶活性能恢复

，难逆性胆碱酯酶活性难恢复，会发生中毒，要使用胆碱酯酶复活药。

三、胆碱酯酶

（一）性质：糖蛋白，是一种水解乙酰胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。

真性胆碱酯酶：ACHE，存在于胆碱能神经末梢的突触间隙和骨骼肌运动终板的突触后膜，也存在于红细胞和胆碱能神经元内——特异性水解Ach；

假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆——水解苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。

（二）结构特点：

活性中心——有两个能与Ach结合部位

1、带负电荷的阴离子部位——和Ach的季胺阳离子结合；

2、酯解部位——丝氨酸的羟基构成的酸性作用点

组氨酸的咪唑林构成的碱性作用点和Ach的C=O通过共价键结合（三）水解步骤

1、Ach分子中带正电荷的季胺阳离子头，通过静电引力与ACHE的阴离子部位结合，同时Ach分子中的C=O碳与ACHE酯解部位的丝氨酸羟基以共价键形式结合，形成Ach和ACHE 的复合物；

2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；

3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。

二、抗胆碱酯酶药

可分为易逆性的抗胆碱酯酶药和难逆性的抗胆碱酯酶药

（一）易逆性抗胆碱酯酶药

新斯的明（neostigmine）

1、结构特点：

（1）季胺类化合物，极性大，脂溶性小——口服吸收不规则——sc、im；

（2）不易通过BBB——中枢作用不明显；

（3）不易透过角膜——对眼的作用小。

2、作用及机理：

（1）和胆碱酯酶结合，结合方式同Ach，Ach水解减少，Ach堆积

M样——胃肠道、膀胱、支气管平滑肌兴奋，心血管抑制，腺体分泌；

N样——骨骼肌兴奋；

（2）直接与骨骼肌运动终板上的N2受体结合——骨骼肌兴奋；

（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱；

3、作用特点：骨骼肌>胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管

4、临床应用

（1）重症肌无力：一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为眼睑下垂——骨骼肌呈进行性无力（休息后可恢复）——肢体无力——咀嚼吞咽困难——呼吸肌麻痹，死亡

原因：自身免疫性疾病：患者自身产生了抗胆碱受体抗体—运动终板N2受体下降70-90% 处理：紧急im、sc，15min 后症状减轻——一般口服给药

剂量太大——抑制太过——Ach过多——胆碱能危象——症状加重