第17章 镇痛药

[作用机理]
激动中枢阿片受体有关。µ、κ、δ受体属G蛋 白偶联受体。吗啡激动阿片受体后，通过G 蛋白抑制AC，cAMP；影响与G蛋白偶联的 离子通道的活性，使膜电位 超极化。
[临床应用] 1．镇痛 适用剧痛，包括严重创伤、烧伤、枪伤及 ． 晚期癌肿疼痛。 2．心源性哮喘 由于急性左心衰突发性急性肺水肿而 ． 导致肺泡换气功能障碍， CO2潴留刺激呼吸中枢， 引起呼吸浅而快，称~~~~~~~ 综合治疗包括：强心苷、氨茶碱、利尿及吸氧外， 静注吗啡可产生良好效果。 机理：①扩张外周血管，减轻心脏负荷，促 机理 肺水肿液吸收。 ②镇静（欣快），消除紧张、焦虑、 恐惧情绪 ③降低呼吸中枢对CO2敏感性。 对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用； 支气管哮喘禁用。
第三节
罗通定 奈福泮 高乌甲素
其他镇痛药
第四节 镇痛药应用的基本原则
1 非麻醉性镇痛药 (成瘾性小)
喷他左辛, 罗通定,奈福泮,高乌甲素
2 癌痛镇痛三阶梯疗法
世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目 标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶 梯治疗”工作的指示。 癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据 癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。 轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等） 中度疼痛 弱阿片类（可待因、曲马朵等） 重度疼痛 强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等） 在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只 在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治 疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采 用放射治疗。
3．镇咳 ． 抑制咳嗽中枢，镇咳强大（由于 成瘾，少用） 4．抑制呼吸 治疗量即可抑制呼吸中枢，使 ． 呼吸频率减慢，潮气量降低，降低呼吸中 枢对血液CO2敏感性。 5．催吐 兴延脑催吐化学感受区,引起恶心 ． 和呕吐.连续用药可消失。 6．缩瞳 中毒时瞳孔针尖样大小，与中脑 ． 盖前核有关。
二、平滑肌兴奋作用 胃肠道平滑机张力增加：使肠道推进性蠕动减弱； 胃肠道平滑机张力增加 抑制消化液分泌，导致便秘。 胆道:治疗量吗啡 治疗量吗啡胆道平滑肌和括约肌张力增加 平滑肌和括约肌张力增加,胆道 治疗量吗啡 平滑肌和括约肌张力增加 和胆囊内压增高,严重者胆绞痛 其他平滑肌: 治疗量吗啡可增强子宫平滑肌张力 延长 其他平滑肌 治疗量吗啡可增强子宫平滑肌张力,延长 产程,影响分娩 增强膀胱括约肌张力,导致尿潴留;对 影响分娩;增强膀胱括约肌张力 产程 影响分娩 增强膀胱括约肌张力 输尿管也有收缩作用. 胆绞痛、肾绞痛选用吗啡+阿托品。 引起支气管平滑肌增加：哮喘禁用。 引起支气管平滑肌增加
[药动学]
口服易吸收，有首关效应。代谢物及原形主要 经肾排泄，少量胆汁和乳汁排泄。
[药理作用] 一、中枢神经系统 1．镇痛 ． 强大，对各种疼痛有效，特别对慢性 钝痛效好，与全身麻醉药镇痛不同，即在镇痛 的同时，意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受 影响。 2．镇静（欣快感） 在镇痛的同时，兼有镇静和 ．镇静（欣快感） 欣快作用，主要是病人情绪上的改变，由此消 除病人对疼痛的焦虑和恐惧，这种情绪改变， 也参与镇痛，故名“痛而不苦”，并在外界环 境安静情况下诱导入睡。这种欣快感也是导致 成瘾的重要原因。
表1
效 镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平 呼吸抑制 缩瞳 止咳 镇静（欣快） 胃肠活动（抑制） 免疫抑制 应
阿片受体激动与效应关系
受 µ δ 体 κ
+* + + + + + + +
+ +* — + — + — —
+ +*
±
+
—
+
（焦虑，烦燥不安）
± —
注：+ 有作用，— 无作用；± 可疑；* 主要部位
哌替啶（pethidne；度冷丁dolantin） 哌替啶（pethidne；度冷丁dolantin） dolantin
人工合成镇痛药，作用与不良反应与吗啡相似，镇 痛强度为吗啡的1/10，不良反应较吗啡轻，临床常 用：镇痛、麻前给药、人工冬眠合剂。
[ 药动学] 口服易吸收，生物利用度为52%。常用注射给药。
芬太尼： 芬太尼：强效 镇痛剂，约吗啡80倍，起效快，持续时间短。 对呼吸抑制作用弱，成瘾性较弱。不良反应 与哌替啶相似。 美沙酮： 美沙酮： 药理作用与吗啡相似，持续时间长，耐受性和 成瘾性发生缓慢。 曲马多： 曲马多： 镇痛作用强于吗啡，作用机制涉及多个环节。
二、阿片受体部分激动药
喷他左辛： 喷他左辛： 为苯丙吗啡烷类衍生物，主要激动δ、κ受体， µ 表现为部分激动作用。镇痛作 对 用弱于吗啡。镇静作用弱。 成瘾性小，局部注射有刺激性。
含脑啡肽的神经元与疼痛 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P 物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元 释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物 质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质
一、阿片受体激动药
吗啡（morphine） 吗啡 属阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟果实（浆 汁）阿片中提出的生物碱。公元16世纪已被广泛 用于镇痛、止咳、止泻；1806年，德国学者分离 提取，并命名为吗啡。
脑内存在相应的内源性阿片样活性物质 甲硫氨酸脑啡肽 脑啡肽 亮氨酸脑啡肽 内啡肽 :β~ 强啡肽 除中枢神经系统外,外周如胃、小肠等也有 α~
阿片受体与内源性活性物质在体内构成 “抗痛系统”或“抗伤害系统”。 镇痛部位：脊髓胶质区，丘脑内侧第三脑 镇痛部位 室、第四脑室导水管周围灰质阿片受体与 镇痛有关。我国学者邹刚教授60年首次证 实第三脑室镇痛部位。
第一节 阿片生物碱类镇痛药
阿片: 是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干 膏,含20多种生物碱,从化学结构上可分为菲类 和异喹啉类. [阿片R和阿片肽:] [ R :] 阿片R 包括µ、κ、δ生理效应见图
1 丘脑内侧,脊髓胶质区,脑室及导水管周围灰质 2 边缘系统,蓝斑核 情绪,精神活动 3 延脑孤束核 呼吸,咳嗽 4 脑干极后区,迷走N背核 胃肠道活动 疼痛
[不良反应]
1．治疗量 ． 2. 耐受和成瘾 认为与神经组织对吗啡产生适应性有关。 一旦停用吗啡，阿片受体既无吗啡占领，又无阿片肽（长 期应用反馈抑制，内源性阿片肽减少）结合，戒断症状产 生（流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等）。严格管理， 合理应用，适当脱瘾治疗。 3．急性中毒 ． 禁用 4．便秘 胃肠道蠕动抑制 ． 呼吸抑制 老人、儿童、呼吸系统疾患病人
3 毒品与戒毒 毒品: 是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺，吗啡、 大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够 使人形成瘾癖的精神药全阻断药，对δ、κ µ受体都有竞争性 阻断作用。 快速解除吗啡中毒所致的呼吸抑制，颅内压升高， 血压下降。 各种原因引起的休克，脑卒中，乙醇中毒，脑和脊 髓的创伤。 纳曲酮
[药理作用]
主要兴奋μ受体，与吗啡作用相似。还有M-R的阻断作用。 一、中枢神经系统： 中枢神经系统： 镇痛作用弱，镇痛强度约为吗啡的1/10，维持2~4h，治疗剂 量具有镇静和抑制呼吸作用，对CTZ有兴奋作用，引起恶心， 呕吐等，可产生依赖性和欣快感。
平滑肌： 二、平滑肌： 对胃肠道平滑肌和括约肌的兴奋作用与吗啡相 对胃肠道平滑肌和括约肌的兴奋作用与 似，作用相对弱，维持时间短，不引起便秘， 对妊娠末期子宫平滑肌无明显影响，不对抗催 产素对子宫的兴奋作用，不影响产程。 三、心血管系统： 心血管系统： 促组胺释放和抑制血管运动中枢，扩张血管， 对心脏具有负性肌力作用，偶可引起直立性低 血压。
第十七章 镇 痛 药
疼痛 是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见 症状，使患者感受痛苦，影响病人情绪，尤 其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休 克，适当选用镇痛是必要的。
疼痛的类型:快痛,慢痛 疼痛的类型 镇痛药: 镇痛药 是一类主要作用于中枢神经系统,选 择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张 和烦躁不安等情绪反应,但不影响意识及其他 感觉的药物。可成瘾. 疼痛部位与性质是疾病诊断的重要依据，因此， 对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免 掩盖病情，贻误诊断。 镇痛药分为阿片生物硷类镇痛药;人工合成镇 痛药;其他。
三、心血管系统
吗啡由于可引起组胺释放，扩张血管（小A、小V）， 使血压下降，吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢 交感张力降低有关，吗啡抑制呼吸中枢，造成CO2 潴留，激发性引起血管扩张和脑血流量增加，导致 颅内压增高。
四、免疫系统 吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有抑 制作用。这一作用在停药戒断症状期最为明 显，长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。 其机理可能与激动µ受体有关，抑制T细胞 增 殖 ， 抑 制 巨 噬 细 胞 吞 噬 功 能 和 NO 释 放。？？？？？
[临床应用]
1．各种剧烈疼痛 ． 痛 2．心源性哮喘的辅助治疗 ． 机理：①扩张外周血管,减轻心脏负荷， 机理 促肺水肿液吸收。 ②镇静（欣快）,消除紧张、焦 虑、恐惧情绪 ③降低呼吸中枢对CO2敏感性。 3. 人工冬眠 与氯丙嗪，异丙嗪组成人工 冬眠合剂。
[不良反应]
头晕， 出汗， 口干， 恶心， 呕吐， 心悸， 头晕 ， 出汗 ， 口干 ， 恶心 ， 呕吐 ， 心悸 ， 直立性低血压。 直立性低血压。连续久用易成瘾 。用量 过大呼吸抑制 呼吸抑制,偶尔出现震颤，肌肉孪缩， 呼吸抑制 反射亢进，甚至惊厥等（出现中枢兴奋， 应用纳洛酮+巴比妥类,支气管哮喘、肺 心病、颅脑损伤者禁用，禁止合用单胺 氧化酶抑制药）
二、阿片受体部分激动药
丁丙诺非 较强镇痛作用，有耐药性和成瘾性 烯丙吗啡 起初用于吗啡的解毒，大剂量可导致呼吸抑 制，现已被纳洛酮所代替
第二节 人工合成镇痛药
阿片生物碱类镇痛药具有很强的镇痛作用， 但是具有毒性大和易成瘾的问题，因此，合 成一些吗啡代用品。 哌替啶，芬太尼，美沙酮等
一、阿片受体激动药