急性肾损伤之药物治疗概论

急性腎損傷之藥物治療概論

陳昶旭、郭錦輯、吳明修

「預防勝於治療」仍是目前急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)最重要的處理原則。在急性腎損傷的預防上，在住院病患以及重症加護病房大致可從足夠的輸液、維持腎臟灌流及減少腎毒性藥物使用著手。一般而言，臨床醫師多已有對靜脈輸液(即血漿容量擴充, volume expansion)在預防急性腎損傷上扮演重要角色的認知；另一方面，維持腎臟灌流及減少腎毒性藥物使用則是老生常談。然而，何謂足夠的輸液、何種輸液、輸液補充的時機仍是臨床上的三大爭論點。在本篇概論中，我們首先要介紹目前在處理急性腎損傷的時序觀念，導入早期偵測急性腎損傷的重要性；接著，將急性腎損傷的預防治療與藥物治療做系統性之文獻回顧。

治療時窗(Therapeutic window)概念

到目前為止關於急性腎損傷的藥物治療而言，大部份的結果都是令人失望的。這主要是因為下列幾個因素的影響1：

一、病人及其共存疾病(comorbidity)因素：

在2004年的一個針對加護病房內急性腎損傷病人的研究- Program to Improve Care in Acute Renal Disease (PICARD) 2，618個的病人當

中，30%有慢性腎臟疾病，37%有冠狀動脈心臟病，29%有糖尿病，21%有慢性肝臟疾病，而且急性腎損傷常伴隨著其他的器官衰竭出現。這些共存疾病會影響在進行臨床試驗時病人的死亡率(mortality)。

二、複雜的致病機轉(pathogenesis)：

儘管有各種的臨床病症造成了急性腎損傷，且誘發因子仍是以缺血及毒素為主，然而這些不同的病因所引起急性腎損傷的後續致病機轉可能是相似的，而且目前藥物的研究也是以針對這些致病機轉的步驟為基礎，例如內皮細胞的功能失調，血管的收縮，免疫調節因子的異常等等。然而，也正是如此複雜的致病機轉，使得很多針對單一因素的臨床試驗結果常常是無效或是不確定的。

三、急性腎損傷是系統性疾病：

不管是心臟衰竭或是急性呼吸窘迫症候群皆與急性腎損傷有所關聯性，而腎臟不單是一個受牽連的器官而已，急性腎損傷本身即會造成病人死亡率的上升3。動物試驗顯示在單純急性腎損傷時所釋放出來的細胞激素(cytokine)，除了使得在心臟，肝及肺的發炎反應增加之外，心肌細胞

亦會凋亡進而造成功能的異常4。因此針對急性腎損傷的治療亦要兼顧其所造成的系統性傷害。

四、臨床試驗的設計因素(Design issue)：

臨床試驗的結果會因為定義標準以及終止點(end point)的不同而有所不同。以前針對於急性腎損傷的定義其實是莫衷一是的，造成各個研究所報告的發生率及死亡率都有所差別，也因此ADQI (Acute Dialysis

Quality Initiative)發展出急性腎損傷的定義－「RIFLE (Risk, Injury,

Failure, Loss and End stage) criteria」5，AKIN (Acute Kidney Injury

Network)將其再加以修訂而分成不同的階段6，這都是希望而以一致的定義標準來提供日後研究的平台。

再者，血清肌酸酐不是一個好的生物標記(biomarker)，除了易受到營養狀態、感染、體液容積分佈等影響，同時血清肌酸酐的上升並無法與腎絲球過濾率的下降同步7。目前認為急性腎損傷的治療窗口是狹窄的

(Narrow therapeutic window) (圖1.)，當發現血清肌酸酐的上升而達到急性腎損傷的定義時，其實治療的時機已經錯失了一大半，這也就是為什麼藥物治療大部份無效的原因。

因此，除了發展敏感性更高的生物標記外，如何早期預防急性腎損傷成了重要課題。

圖1. 1

預防急性腎損傷

目前預防急性腎損傷的原則主要可分為三個面向8：

一、減少腎毒性藥物的使用：

Aminoglycoside，amphotericin B，Vancomycin及顯影劑為加護病房的病人常接觸到的腎毒性藥物。Aminoglycoside的腎毒性會在5~10天內產生，尤其在高危險群的病人，例如老年人、已有腎臟疾病者、肝功能異常及身體灌流量不足者等等更容易發生9。Aminoglycoside經由腎絲球濾出後，再吸收進入近端腎小管時會造成其傷害而引起急性腎損傷，其在臨床上大多以非寡尿型為主，停藥後大多是可逆的，然而仍有少部份會需要接受腎臟透析9。Aminoglycoside在近端腎小管的濃度達到飽和時就不

會再吸收，也因此每日一次較多劑量的給予比起傳統的每日多次之給藥方式，並不會增加藥物在腎小管內的濃度，反而因會因減少藥物接觸的頻率而降低其腎毒性9，再加上其殺菌的效果是依濃度而定，目前研究指出每日一次的給藥方式並不會降低其藥效10-12。因此臨床上，建議在高危險群的病人儘量避免使用之外，規則監測腎功能及藥物谷低濃度(trough level)來調整劑量以減低急性腎損傷的發生9。

Amphotericin B因為其廣效的殺菌效果而在抗黴菌藥物上有其重要角色，然而使用Amphotericin B的病人三分之一以上會有腎臟功能的惡

化的情況，高危險群的病人包括有腎臟功能異常者、體液容積不足、低血鉀等等9。Amphotericin B主要藉由直接傷害集尿管而造成通透性的變

化，鈉、鉀、鎂離子的消耗以及血管收縮所造成的缺血傷害8, 9，且當其隨著累積劑量的增加而其危險性也隨之上升，尤其在每日劑量高於0.5

mg．kg-1．day-1以及累積600mg以上時13。研究指出使用微脂粒型

(liposomal) amphotericin B可以減少腎毒性同時不改變其藥效14。因此目前建議在高危險群病人使用微脂粒型的amphotericin B或其他替代藥

品，例如voriconazole、caspofungin等等，在給予的同時使用輸液以增加體液容積而且延長給藥時間，而且定時監測腎功能及血中鉀及鎂離子的濃度9。

Vancomycin的腎毒性發生率為6~30%，若併用其他腎毒性藥物如aminoglycoside更會增加其危險性。危險因子包含年齡、藥物使用的時

間長短以及血中的濃度，尤其當谷底濃度超過15 μg/mL時即會增加其腎毒性，因此目前建議監測藥物在血中濃度來調整劑量以減少急性腎損傷的發生9。另外在接受顯影劑的病人，其所使用的劑量以及種類是會影響急性腎損傷的發生，儘量使用最少量的iso-osmolar顯影劑，配合上

N-acetylcysteine、isotonic fluid或是sodium bicarbonate可以有助於減

少在腎功能不全病人上的腎毒性8。

其他如Angiotensin-converting enzyme inhibitor、Angiotensin receptor blocker以及Nonsteroidal anti-inflammatory drug的使用，也是要規則監測腎功能或是改使用替代藥物，來減少急性腎損傷的發生9。二、維持灌流量8：

在重症病人當中，影響組織灌流量的因素，主要可分為全身系統性的低血壓以及腹內壓的增加。一旦血管內容積足夠時，升壓藥物尤其是

Norepinephrine的使用，在臨床或是動物實驗並沒有證據會增加急性腎損傷的危險15, 16。儘管目前臨床上以平均動脈壓(mean arterial pressure)

60~65mmHg為目標，然而這樣的標準應該是因人而異的。而腹內壓的增加會減少腎臟的灌流，因此早期診斷是重要的。

三、輸液以維持體液容積：

體液容積的減少是急性腎損傷的重要危險因子。適時給予輸液治療，