骨髓纤维化简介

标志，应无证据表明骨髓纤维化或其他改变是继发于感染，自身免疫
性疾病或其他慢性炎性疾病，毛细胞白血病或其他淋系肿瘤，转移性 肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。 次要标准
情况下，铁恢复治疗不能 使血红蛋白升高到真性红 细胞增多症的范围，排除 真性红细胞增多症是依据 血红蛋白和红细胞压积水 平，不需要测量红细胞容 积。
C.晚期（骨髓纤维化和骨质硬化）：骨小梁30%，造血细胞 大量减少，仅有大量巨核细胞 弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，有粗胶
MF-3 原纤维束，常伴有显著的骨硬化
A
B
C
PMF WHO 2008 诊断标准
诊断需符合3条主要标准和2条次要标准 主要标准 1. 有巨核细胞增殖和异型性a，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，或如 无网状纤维增多，巨核细胞的改变必须伴有骨髓有核细胞增多，且呈
Tefferi A and Vardiman JW.Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008, 22, 14–22
PMF及BCR-ABL阴性MPN的体细胞突变
http://wileyonlinelibrary.com/cgi-bin/jhome/35105
原发性骨髓纤维化（PMF）
原因不明的骨髓弥漫性纤维组织和骨质增生，伴髓外造血 的一种疾病。
– 增生血细胞（巨核细胞）释放PDGF、TGF-B----刺激原纤维细胞 分裂和增殖。 – PMF是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不 是MF的代偿作用，是本病特有表现。 – 正常细胞含G6PD同功酶A，有些为B，MF只有一种G6PD同功 酶，提示来自一个干细胞克隆。
适合人群：（１）无巨脾（ ＜１０ ｃｍ）；（２）无白细胞减少或血小板减少； （３）轻度ＭＦ（ＭＦ １ ～２ 级）。 维生素D类：1,25-二羟维生素D3（罗盖全）抑制巨核细胞增殖减少PDGF释放，促 进巨噬细胞分化，以促进胶原的吸收和分解（高钙血症）
骨髓移植：异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可望治愈 PMF的方法，但适应人群非常狭窄 脾切除、放疗 支持治疗：输血，输板，EPO,除铁等。
骨髓纤维化
目录
概述 流行病学
临床表现
实验室检查及诊断 预后 治疗
MPN
骨髓增生性肿瘤 是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞 不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病 包括
– 慢性粒细胞白血病 CML – 真性红细胞增多症 poIycythemia vera PV – 原发性血小板增多症 primary thrombocytosis ET
– 低危:0分;
– 中危-1:1~2分;
– 中危-2:3~4分; – 高危:5~6分。
预后
中位生存期报道不一，一般为4-5年，存活10年也不少见 脾大同时伴有脾功能亢进、门脉高压
进展期的高代谢可导致恶病质
20%转化为急性白血病
中华医学杂志 2012.8.14 vol 92 No. 30
c需要BCR-ABL阴性
d需要没有红系和粒系发育
异常
1.
2. 3. 4.
外周血涂片有幼粒、幼红细胞。
血清乳酸脱氢酶水平增高。 贫血f。 脾脏肿大f。
e合并反应性骨髓纤维化状
况的患者，并不排除PMF 的或是明显的Βιβλιοθήκη Baidu
f异常的程度可能是边界性
MF的动态预后积分系统(DIPSS)及治疗建议
DIPSS
– 年龄大于65岁,积1分; – 血色素小于100g/L,积2分; – WBC大于25*109/L,积1分; – 外周血胚细胞≥1%,积1分; – 全身症状,积1分
RESULTS
COMFORT II STUDY
JAK抑制剂研究总结
THANKS
X线：骨质硬化
JAK2基因突变：JAK2/V617F突变，12号外显子突变 生化检查：血清碱性鳞酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素 B12可增高。血沉可轻度增快，基础代谢率可增高。
骨髓病理分期
欧洲骨髓纤维化分级共识标准 A.早期（全血细胞增生期）：造血细胞 70%，伴轻度纤维组 织增生 分级 标准
血小板高低不一 (30% PLT↑)
功能往往有缺陷 骨髓干抽
骨髓活检可见大量网状纤维组织
泪滴样红细胞
相关检查（2）
脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓外造血； 巨核细胞、各阶段粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞；淋、 粒、红、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。 肝：如脾脏一样有髓外造血，肝窦中见到幼稚红细胞和巨 核细胞，幼稚粒细胞在肝脉区多见。
Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００８，２２：１２９９-３０７
JAK-STAT信号途径
能够激活 JAK2激 酶的受体 包括： EPOR,TPOR,GMCSFR,IL3R,gp13 0受体家 族等。
Genetic and epigenetic complexity in myeloproliferative neoplasms. Hematology 2011;208-214
继发MF
– 原发性骨髓纤维化 PMF
– 临床表现为一系或多系的血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大
JAK2V617F突变PV患者中检出率95%~98%;在ET和PMF 患者中检出率50%~60%。其他多种突变陆续被发现。
JAK2 V617突变
ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ 等位基因负荷从ＥＴ 到ＰＶ，再到 ＰＭＦ 逐渐增加 JＡＫ２Ｖ６１７Ｆ 等位基因负荷可能是决定ＭＦ 和髓系 组织转化程度的关键因素 JＡＫ２ Ｖ６１７ 突变与老龄、高红细胞容积、高白细胞 及低血小板计数有关 大部分结果显示ＪＡＫ２ Ｖ６１７ 突变与ＰＭＦ 的生存 期无关
改善脾区的压迫 症状
常见治疗手段
药物治疗
雄激素、糖皮质激素：改善贫血
沙利度胺、来那度胺、pomalidomide联合泼尼松 JAK抑制剂：Ruxolitinib、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357 羟基脲：减小巨脾一线药物
α -干扰素：抑制PDGF活性抑制骨髓纤维化的进程，抑制M-CSF抑制髓外造血
（3）外周血原始细胞百分比至少增高至20%且至少持续8周。
5. 疾病稳定（SD）不符合上述任何一项。 6． 复发 丧失CR、PR或CI。换言之，一名达CR或PR的患者当他（她）甚至不再符合CI标准时应考虑为复发。但是，从 CR转为PR或从CR/PR转为CI的改变应做正式记录并予报告。
COMFORT I study
IWG-MRT Recommended Criteria for Post-PV and Post-ET Myelofibrosis
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治疗原则
尚无特效治疗措施，根据骨髓纤维增生程度和临床表现采 取相应措施：
a小到大的巨核细胞伴有核/
浆比异常和深染的球形或 不规则分叶的细胞以及密 集成簇。
b要求在血清铁蛋白减低的
粒系细胞增殖而红系细常减少（即纤维化前期的细胞期）。
2. 3. 不符合真性红细胞增多症b、BCR-ABL+慢性粒细胞白血病c、骨髓增 生异常综合征d或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准。 有JAK2V617F或其他克隆性标志（如MPL515W L/K），或无克隆性
MF-0 散在线性网状纤维，无交叉，相当于正常骨髓
B.中期（骨髓萎缩纤维化）：造血细胞（以巨核细胞多见） MF-1 疏松的网状纤维，伴有很多交叉，特别是血管周围区 30%，纤维组织50-60%，纤维增生，骨小梁增加
MF-2
弥漫而且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，偶而
仅有局灶性胶原纤维和/或局灶性骨硬化
中华临床医师杂志（电子版）２０１３ 年３ 月第７ 卷第５ 期
IWG-MRT疗效判断标准
1. 完全缓解（CR） (1)疾病相关的症状和体征，包括可触及的肝脾肿大完全消失。 (2)外周血细胞计数缓解的定义为Hb≥110g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/。而且，所有3系细胞计数不应高于正常 上限。 （3）在未做脾切除术的情况下，外周血涂片白细胞分类计数正常，包括无有核红细胞、原始细胞和幼稚粒细胞a。 (4)骨髓组织学缓解的定义是符合年龄校准的有核细胞数量等级，原始粒细胞<5%，骨髓纤维化分级≤1级b。 2. 部分缓解（PR） 符合CR中除骨髓组织学缓解外的全部标准。评定PR时需复查一次骨髓活检，以查出可能有或没有 临床改善（CI）既不符合CR/PR，又不符合PD标准（见下）,能满足以下条件之一，并持续≥8周。 虽然不能达到CR标准但却是利好的改变。 3. （1）Hb水平增高至少20g/L或脱离输血（只适用于Hb基础水平<100g/L的患者）c。 （2）基础值为至少10cm的可触及脾肿大至少回缩50%或基础值>5cm的可触及脾肿大变得不能触及d。 （3）PLT计数至少升高100%且绝对值计数≥50×109/L（仅适用于血小板计数基础值<50×109/L的患者）。 （4）ANC至少增加100%且 ANC≥0.5×109/（仅适用于ANC基础值<1×109/L的患者）。 4. 疾病进展（PD）需符合以下条件之一e： （1）进行性脾肿大：其定义为此前无脾肿大者出现左肋缘下>5cm的可触及脾肿大或脾肿大基础值为5-10cm者至少增大 100%或脾肿大基础值>10cm者至少增大50%。 （2）骨髓原始细胞≥20%时确定为白血病转化。
严重者可有骨痛、发热、出血，高尿酸血症（肾结石、痛 风性关节炎），胸腹水、瘙痒、也有合并肝硬化。
巨脾是本病突出体征之一 1cm/年
骨髓纤维化导致骨髓 窦变形，不成熟的造血 干细胞进入窦内，随血 流进入外周血，种植在 髓外造血部位。
脾组织的髓外造血，巨核细胞易见
相关检查（1）
贫血 脾功能亢进，红细胞破坏 红细胞形态大小不一 畸形（泪滴样及多染性） 外周血中有幼粒-幼红细胞（70%-90%）
脾
肝
淋巴结
克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生
巨核成熟障碍
在骨髓大量死亡
释放PDGF TGF-β EGF
纤维母细胞分裂增殖 分泌胶原
胶原蛋白在骨髓基质过度沉积
MF
流行病学
本病少见，年发病率0.6-1.3/100000，美国发病率为 1.5/10万。中位生存时间3.5-5.5年，约10％一15％的患 者最终转化为急性白血病
2008 WHO分类系统
在修订的2008 WHO分类系统中，有无JAK2突变成为 MPN主要的诊断指标。
（1）如果JAK2突变阳性，血红蛋白增加，骨髓红系细胞明 显增生可以诊断PV，即使血红蛋白低于以往WHO规定的指 标值，但却持续超过正常值 20g/L的PV也可以确诊。 （2）如果JAK2突变阳性，血小板仅仅持续大于450X109/L, 骨髓巨核细胞增生，可以诊断ET。
MF的治疗建议：
– 低危且无症状者:观察; – 中危-1且无症状者:观察; – 中危-1有症状或贫血者:有 症状者用JAK抑制剂;血细 胞减少或既往用过JAK抑 制剂者进入临床试验;贫血 者可应用免疫调节剂、雄 激素或EPO; – 中危-2和高危者:异体干细 胞移植,JAK抑制剂或临床 试验
依据积分水平将MF分为
改善骨髓造血功能 纠正贫血、出血 缓解脾/肝肿大引起的压迫症状 延长生存
治疗策略
纠正贫血
细胞毒治疗
脾区
雄激素、糖皮质激素 EPO、输血
苯丁酸氮芥、羟基脲
可加速幼红细胞 的成熟及释放， 改善骨髓造血环 境.
脾切除、脾照射 羟基脲、免疫抑制剂 JAK抑制剂
抑制造血祖细胞 的异常增殖，抑 制免疫
发病年龄50-70岁（中位年龄65岁）少数病例会出现幼小 儿童
男女发病率相似
Pathol Biol(Paris)，2001，49：164-166． Acta Haematol，1991，85：124-127．
临床表现
本病中位年龄60岁，起病缓慢，早期可无症状（30%） 或仅表现为乏力多汗、消瘦、体重减轻和脾肿大引起上腹 憋闷。