原发性骨髓纤维化的预后评估及治疗

2008年GITMO（Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo）对属下26家意大利移植中心共100名HCT术后的 PMF患者进行了回顾性研究，囊括了意大利20年来所有移 植治疗的PMF患者。
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2008; 93:1514-1522.
<4,>30#
<100#
<4,>30#
<10ห้องสมุดไป่ตู้#
>25#
≥1# >1.0# 存在 存在 不良 低危(155) 中危(69) 高危(23.5) 不良 低危(173) 中危(61) 高危(26) 低危(135) 中危-1(95) 中危-2(48) 存在#
存时间）
高危(27)
预后评分系统的现实意义
四组患者的中位生存时间具有显著差异，制定治疗方案时 应遵循个体化原则，结合患者的预后危险度慎重选择。 • 低危患者：密切观察及对症支持治疗。 • 低危以上患者：可考虑使用实验性药物治疗。 • 中危II级及高危患者：allo-SCT治疗是最佳选择。
PMF一般情况
• PMF是一种慢性干细胞克隆性增殖性疾病。 • 主要发生在老年人群，中位诊断年龄为65岁。 • MPN中发病率低但预后差的亚型，发生率约0.5/10,0000， 中位生存时间为3.5至5.5年。 • 约10-15%患者最终转化为急性白血病。
PMF的发病机制
• 细胞遗传学异常：见于30%的患者，提示预后不良。常见 的类型有：del(13q)，del(20q)，+8以及1号和7号染色体 的异常。
有学者认为，根据现有多项实验结果，JAK2抑制 剂仅能减轻临床症状，在清除JAK2V617F异常克 隆及改善骨髓纤维化程度方面与预期相去甚远。 且已有研究发现JAK2抑制剂并不能杀灭MPD介导 的细胞。
使用JAK2抑制剂后的小鼠脾脏明显缩小，骨髓中 红系前体细胞的数量也有下降，但若将治疗后小 鼠的Lineage–SCA-1+c-Kit+ (LSK)细胞移植至正 常小鼠，仍能引起被移植小鼠产生PV样表现。
PMF不同预后组划分及相应中位生存率
影响因素
危险分级 低危 中危-1级 中危-2级 数量 0 1 2
患者所占
比率，% 22 29 28
中位生存时间
（mo；95% CI） 135（117-181） 95（79-114） 48（43-59） 死亡率，% 32 50 71
高危
≥3
21
27（23-31）
73
PMF的发病机制
• 免疫异常：红细胞膜表面抗体、ANA、AMA（抗线粒体抗 体）、RF等在部分PMF患者中被检出。PMF患者可原发或同 时合并SLE、溃疡性结肠炎、肾病综合症等自身免疫性疾 病。
临床表现
• 血细胞减少：感染、出血、乏力、呼吸困难、心衰等。 • 髓外造血：骨痛、肝脾肿大以及肝脾肿大的继发症状，如 腹胀、饱腹感、门脉高压等。 • 全身症状：与代谢率增高有关，包括体重减轻、盗汗、乏 力、低热和恶病质。
原发性骨髓纤维化的预后评估及治疗
概述
1
2
3
原发性骨髓纤维化是 克隆性造血干细胞异 常所致的骨髓增值性 肿瘤。 预后差，既往治疗大 多意在缓解症状。
2009年国际骨髓纤维化 研究治疗工作组（IWGMRT）对PMF的预后判 断制订了新的评分系统， 为患者个体化方案的选 择提供了参考依据。
ASCT是唯一具有治愈 该疾病潜能的治疗方法， 但应用受到患者年龄及 合并情况的限制。 减低剂量预处理（RIC） 方案为移植治疗的推广 奠定了基础。
CR，% 40
OS，% 14(>45y) 62(<45y)
Deeg等 Rondelli 等
56 21
43 54
54 100
清髓性 RIC
32 10
53 76
64 86
Kroger等
21
53
76
RIC
16
75
84
• 以上研究结果强烈提示预后评分差及高龄患者进 行减低剂量预处理的异基因HCT可显著提高长期 生存率，因此可作为此类人群首选。
与既往清髓性预处理方案相比，该研究中患者中 位年龄最高，为54岁，但移植后TRM由既往的 27-48%降至10%，OS由最高60%左右上升至 85%。
清髓性及RIC预处理方案的研究结果对比
病例数 Guardiola 等 55
中位年 龄
42
中高危患者 比例，% 预处理方案
76 清髓性
TRM，% 27
• 研究对象中位年龄49岁，13%达到或超过60岁。 • 90%患者根据Dupriez评分归入中高危组。 • 78%为HLA匹配的同胞移植，4%为HLA不匹配的同胞移 植，18%为非亲缘供者移植。 • 48例进行了清髓性预处理，预处理方案以环磷酰胺为主， 同时结合马利兰、TBI或硫替派。52例行减低剂量预处理 （RIC），24例接受硫替派+环磷酰胺，24例以福达拉滨 为主，同时结合马利兰、马法兰或TBI，余下4例无特殊药 物组合。 • 40例（41%）发生II-IV级aGVHD，37例（43%）发生 cGVHD。
New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2008, 113:2895-901.
有报道Allo-SCT后复发患者在供者淋巴细胞输入后骨髓纤维 化程度显著改善，证明供者细胞可介导免疫性移植物抗肿瘤 效应。 供者淋巴细胞通过抑制异常造血细胞克隆性增生，使纤维化 获得缓解。 RIC的潜在优势在于具有较低的TRM，对高龄患者尤为重要。
2005年Rondelli等对21名MF患者进行了RIC移植治疗。 患者中位年龄为54岁，根据Dupriez评分，13例为中危，8 例为高危。 TRM为10%，CR为76%，3年OS为85%，EFS为76%。 移植后1、3、6、12个月对4例患者的骨髓单位体积网状 纤维密度测定发现，骨髓纤维化程度进行性消退。
Cox逐步回 归模型分析 确立了五项 危险因素。
每符合一项 对应1分， 总分范围 0-5分。
0分：低危 1分：中危I级 2分：中危II级 ≥3分：高危
Cox逐步回归模型中PMF预后相关危险因素
组内发生 危险因素 年龄>65y 全身症状 Hb<10g/dL WBC>25×109/L 原始细胞≥1% 频率，% 44.6 26.4 35.2 9.6 36.2
1年及3年TRM分别为35%及43%。 1年、3年及5年RFS分别为53%、35%和28%。 1年、3年以及5年的OS分别为59%、42%和 31%。 5年中位生存时间为24个月。
多项研究结果说明PMF患者进行HSCT能实现成功植入， 且超过50%患者可获长期缓解生存，中位生存时间较普通 姑息性治疗明显延长。
但至今为止关于RIC研究的样本量均比较小，究 竟哪一种RIC方案效果最佳尚不清楚，有待进一 步研究证实。
PMF的治疗
对症支持治疗
异基因造血干细胞移植
实验性药物治疗
酪氨酸激 酶抑制剂
IMiDs
去甲基 化治疗
PMF的 实验性 治疗
NFκB 抑制剂
蛋白酶 抑制剂
酪氨酸激酶抑制剂
JAK2V617F抑制剂 降低肿瘤细胞负荷，促进 残余正常造血干细胞增殖能力的恢复 尚在研发阶段的最新化合物是JAK1/JAK2选择性抑制剂 INCB018424的口服制剂。该药物的1期临床实验已结束， 显示主要的剂量限制毒性为血小板减少。在后续2期临床 实验中脾肿大得到显著且持久的改善，乏力、消瘦等骨髓 纤维化相关症状也获缓解。现INCB018424的3期临床研 究正在美国及欧洲进行。
预后评分系统
2009年Francisco Cervantes等对来自7所机构1980至 2007年间诊断为PMF的1054名患者进行了预后分析研究， 制定出了新的预后评分系统。 这是该疾病历史上最大规模的预后相关研究，为选择后续 治疗提供了重要参考标准。
Phase 1
Phase 2
Phase 3
概要及小结
良好的可操作性
更准确的预后评 估能力 IWG-MRT 预后评分
较高的疾病危险 度辨别力 指导治疗方案的 合理选择
PMF的治疗
对症支持治疗
异基因造血干细胞移植 实验性药物治疗
异基因造血干细胞移植（allo-SCT）
已有多项研究证明异基因造血干细胞移植术后移植物可在 PMF患者体内获得长期植入，广泛骨髓纤维化甚至骨硬化 情况也得到完全逆转。 1999年及2003年发表的两篇移植临床结果报道，其中 PMF病例数各为55人及56人，移植时的中位年龄分别是 42岁和43岁，移植相关死亡率（TRM）为27%及33%， 前者的5年生存率为47%，后者达到58%。
但年龄大于60岁的PMF患者清髓性预处理移植效果不理想， 较高的TRM是阻碍移植顺利开展的关键因素。
权衡利弊
移植相关死亡率(TRM)
HSC的疗效
评估风险/获益比
减低剂量预处理
HSC的疗效
移植相关死亡率(TRM)
减低剂量的移植预处理（RIC）方案
传统观念的转变： 大剂量化疗有利于清除肿瘤细胞→免疫介导的移植物抗MF 效应
Hazard ratio (95% CI) 1.95（1.61-2.36） 1.97（1.62-2.40） 2.89（2.46-3.61） 2.40（1.83-3.14） 1.80（1.50-2.17） Z检验 6.84 6.77 11.24 6.37 6.29 P <.001 <.001 <.001 <.001 <.001
PMF的发病机制
• JAK2基因突变：MPNs的特征性改变，约半数MF及ET病例存 在JAK2基因突变，PV患者的突变率更超过90%。 JAK2基因在细胞生长因子的信号传导中起重要作用，介导 EPO、TPO、GM-CSF等多种细胞因子的增殖。
PMF的发病机制
• 细胞因子：转化生长因子-β1（TGF-β1）、基础成纤维 细胞生长因子（bFGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、 血管内皮生长因子（VEGF）、降钙素和骨保护素（OPG） 等释放增加→大量胶原纤维及细胞外基质沉积+新骨生成 （骨硬化）和血管生成。
已发表的6项PMF预后研究中所含影响因素及相应评分系统
Dupriez等
危险因素 年龄(岁) Hb(g/dL) >60 <10# <10#
Cervantes等
Reilly等
（106pts） >68# <10#
Dingli等
（160pts） <10#
Elliott等
（129pts） <10#
Cervantes等
Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation with reduced-intensity conditioning in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis with myeloid metaplasiaBlood. 2005;105:4115-4119.
New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2008, 113:2895-901.
（1054pts） >65# <10#
（195pts） （121pts）
WBC（×109/L） <4,>30#
PLT(×109/L) 原始细胞(%) 单核细胞 (×109/L) 全身症状 肝脏肿大 性别 核型 危险分级 (以月计算 的中位生 男性 异常 低危(93) 中危(26) 高危(13) 低危(176) 高危(33) 异常# 低危(108) 高危(16) 存在 存在# >2 ≥1# <100