口腔颊粘膜给药系统及其质量评价

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体 外 法 ’ 通 常 采 用 制 剂 与 粘 膜 之 间 ’(! 或
$)*!的剥离实验 ! 直接用剥离力的大小来评价粘附
力 & 将大鼠 (小鼠或兔的粘膜分别牢固粘贴于上 ( 下 两块平 台 上 ! 固 定 下 平 台 ! 再 将 制 剂 用 水 湿 润 后 置 两块粘膜中 间 ! 压紧 !+,- 左右 ! 沿 ’*! 或 .)*! 的 方 向拉其中一平台直到贴膜与粘膜完全分离 ! 此时的 剥离力即为粘附力 & 大多数的粘附力测定仪均自行 设计! 也可在万能材料试验机或张力试验仪上进 行 & 对于软膏等不能通过剥离实验测定粘附力大小 的剂型! 可通过测定其剪切粘贴性来评价其粘附 力! 方法是将 软膏置于 两块玻璃板 之间 $软 膏 厚
进行了综述 ( 作为新型给药系统 ! 颊粘膜给药系统的成熟与发展还需要在质量评价等方面进行深入研究 (
#中图分类号 $ ;JH.344
# 文献标识码 $ K
# 文章编号 $ 4GH.L.I0J !.001 "0.M048.M08
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体外法进行了比较 ! 可看到其相关性并不是很好 & 体外法只能提供初始的粘附信息 ! 而不能反映粘附 片的驻留时间 & 但由于体外粘附力实验简单 (方便 ! 仍被广泛用于制剂粘附力的初步判断 ! 但尚没有评 价粘附力大小的指标及方法 & 而粘附力是粘贴制剂
%;7 有效性的评价 %;7;. 溶 出 度 $ 释 放 度 % 的 测 定 ’ 可 参 考 !""" 版 中
!
颊粘膜给药制剂的质量评价 颊粘膜给药常见剂型有贴片 ! 贴膜 ! 凝胶剂 ! 软
膏和溶液剂等 ! 其中前两者研究较多 & 下面就从几 个方面介绍一下该给药系统的质量评价方法 &
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粘附力 ’ 粘附制剂的优点是可以在相对固定的
吸 收位置 给 药 ! 使 药 物 局 部 浓 度 提 高 ! 从 而 提 高 生 物利用度& 粘附力是评价该制剂最重要的参数之 一 & 常用粘附力测定方法如下 ’
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颊粘膜给药 根据口腔粘膜解剖与生理特点 ! 将口腔粘膜
给药途径分为 & 颊 粘膜途径 $9#::’( ;+#)<%" 舌下粘 膜 途 径 $=#>(*,?#’( ;+#)<% 和 局 部 给 药 $@+:’( A<(*&!
<"B %( 其中颊粘膜途径和舌下粘膜途径为全身给药
途径 ! 同时也可用于局部给药 ( 但由于两者解剖和
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粘附时间 ’ 根据药物以及用药目的的不同 ! 可
通过处方设计! 使粘附制剂在颊部停留不同的时 间 ! 以达到最大的疗效 & 例如 ’治疗口腔溃疡等局部 用药 ! 可 制 成 释 药 速 度 较 快 的 贴 膜 剂 # 而 以 全 身 给 药为目的的制剂则需要延长粘附时间 ! 以达到缓释 效果 ! 如镇痛类药物等等 & 合理的调节处方 ! 可使制 剂粘附时间从 ."+,- 到 !#< 不等 & 因此 ! 粘附时间 在临床前研究中应根据不同用药情况进行相应的 测定 &
*;)*8 溶于 .***+. 蒸馏水中配制而成 !B>$C;(:润湿 并粘附于一定重量的塑料背衬上 ! 垂直放入 %C% 恒
温的人工唾液中 ! 分别于不同时间取出 ! 称片重 ! 膨 胀率以溶胀后的片重与溶胀前的片重之比 DEF $GH9
*&%++ "*&#++%! 沿平行方向 拉其中一玻 璃板 ! 直至
!"#$%& ’()(*+,-(./012(0134567849*:;
药品评价 !""# 年 第 $ 卷 第 ! 期
# !"" #
的一项目重要指标 ! 只有具有适当大小的粘附力 ! 并在粘膜处保持一定的粘附时间 ! 药物才能达到预 期的释放效果 & 如能建立体外粘膜的生理模型 ! 设 计粘附力测定的正确方法 ! 建立体内外粘附力大小 的相关性 !则可通过体外实验控制其体内粘附力 &
于口颊部位" 通过不同时间间隔测定体内药物浓 度 " 从而了解药物的透膜吸收情况 ’ 由此可见 " 新型口腔颊粘膜粘附给药系统以其 特有的优势 " 近年来成为制剂开发的一个新亮点 " 具有较好的应用前景" 对于提高药物原料的附加 值"丰 富 剂 型 种 类 "甚 至 对 我 国 制 药 产 业 的 产 品 结 构都将起到积极的作用 " 对其质量评价的研究也将 有助于新药制剂技术水平的提高 ’
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体内法 ’ 为了能更准确地反映制剂在给药部
源自文库0$*1 !
位的粘附情况 ! 需进行体内实验 & 侯惠民 等经过实 验研究 ! 认 为 具 有 #&’234 "’&) 234 5(6(7289+ "*6.
289+ : 的粘附力对口腔粘膜较合适 & 在健康志愿者 身上研究了 % 种口腔粘膜制剂的生物粘附性 ! 并与
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论 !
著 !
口腔颊粘膜给药系统及其质量评价
刘 衡 王春龙 ! 天津药物研究院制剂研究及工程中心 " 天津 "!""#$! #
# 摘要 $ #关键词 $
介绍了口腔颊粘膜给药系统 ! 并对其制剂的粘附力 " 粘附时间 " 膨胀率 " 均 匀 度 和 有 效 性 等 质 量 评 价 方 面 投药 ! 颊部 ’ 粘膜给药系统 ’ 质量评价
国药典附录中透皮贴剂释放度进行测定 ! 也可参考 美 国 药 典 !# 版 透 皮 给 药 释 放 度 测 定 方 法 浆 碟 法 $ 装置 7% 进行测定 ! 来考察 颊粘膜制剂 的体外释放 情况 &
$ !"# $ 6373.
口 腔 释 药 量 测 定!选 取 健 康 人 体 "将 处 方 粘
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拉开 ! 拉力越大 !表明粘附越强 & 另一种测定粘附力 的方法是流变性方法 ! 测定组分的粘 度 !# ! 则粘附 力 /$!#" !" 为剪切速率 & 离子电荷 ( 聚合物构型 ( 剪 切速率对 / 均有影响 &
0’1
GI:表示 ! 然后分别以膨胀率对时间进行线性回归 & %;# 制剂的均匀 度 ’ 颊粘膜给 药系统体积 不能 过 大 ! 例如贴片一般厚度为仅为 $"%++! 直径 7J)++ ! 而贴膜面积可适当扩大至 K"."L+!& 因此 !一方面制
无 一般 慢 低 适宜 小
.G3E 400".00!S [10
无 强 极快 高 不适宜 大
颊粘膜给药由于吸收面积大 " 受口腔运动影响 小 ! 具有 一 定 通 透 性 等 特 点 ! 使 其 更 适 于 药 物 的 缓 释给药 ! 并逐渐成为研究热点 ( 对于多肽类药物来 说 ! 颊粘膜给药也许是除注射外最好的给药途径 ( 颊粘膜给药缺点是生物利用度低 ! 为了解决该 问题许多研究把目标指向了吸收促进剂的使用 ! 并 取得了较好的结果 ( 例如在加入双或三羟基胆酸盐 作为吸收促进剂后 ! 荧光素异硫氰酸酯在猪颊粘膜 的通透性增加了 400".00 倍 C.-8D( 还有许多药物如水 杨酸 C1D" 布舍瑞林 CED" 促黄体激素释放激素 $@F;F%CGD" 胰岛素 CHD 和干 扰素 CID 等 等 通 过 使 用 适 宜 的 吸 收 促 进
口腔粘膜给药系统 粘膜给药是近 40 年来发展较快的非胃肠道给 药系统 !包括直肠 " 阴道 " 鼻腔 " 口腔给药等形式 # 大 多数粘膜给药途径由于依从性差而逐渐淡出 ! 但口 腔粘膜 $ 舌 下 粘 膜 和 颊 粘 膜 % 给 药 途 径 却 由 于 具 有 较好的依从性而越来越受到重视 # 口腔粘膜给药具有以下优点 &647 使用方便 ! 在 遇到不 适 宜 情 况 时 ! 易 于 移 除 而 终 止 给 药 ! 且 口 腔 耐受刺激的能力较强 ’6.7 避免药物被胃肠道酶解酸 解 ’687 药物透过粘膜组织吸收后 ! 经颈静脉 " 上腔静 脉 直接 进 入 体 循 环 ! 从 而 避 免 首 过 效 应 ! 提 高 了 生 物 利用度 ’ 617 近 年 来 研 究 较 多 的 口 腔 粘 膜 粘 附 制 剂 ! 可使 药 物 与 口 腔 粘 膜 较 长 时 间 地 接 触 ! 延 长 药 物在口腔的滞留时间 ! 使组织的通透性改变而有利 于药物的吸收 (
63736 6373634
粘膜透过性试验 ! 颊粘膜给药的有效性更准 体外法 类生物膜透过试验 ! 目前 " 在国外一些新
确的评价应来自于药物粘膜的透过性试验 ’
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参考文献
陆 彬 3 药物新剂型与新技术 3 北京 M 人民卫生出版社 -.000316N
剂的载药量受到限制 ! 另一方面制剂本身在生产中 也存在均匀度问题 & 因此在处方工艺研究过程中 ! 要严格控制片剂或膜剂的重量差异 ! 以保证药物分 剂量的准确性 # 同时 ! 由于载药量较小 ! 对于生物活 性高 ( 治 疗 剂 量 和 中 毒 剂 量 接 近 的 药 物 ! 更 要 严 格 控制药物的含量均匀度 &
剂 ! 也不同程度的提高了生物利用度 " 此外 ! 通过生 物粘附材料的研究和使用! 使药物定位于口腔颊 部 ! 提高了药物的吸收 " 目前 !许多药物的颊粘膜给 药制剂已应用于临床 " 国外已有许多药物制成了口 腔粘膜全身给药制剂 ! 如止吐安定药马来酸丙氯拉 嗪 ! 镇痛药丁丙诺非等等 # 国内上市品种不多 ! 仅有 替硝唑 ! 醋酸地塞 米 松 $ 意 可 贴 % 等 ! 但 均 局 限 于 局 部给药 &
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膨胀率 ’ 颊部贴片常常要测定膨胀率指标 & 由
于颊 部 吸 收 的 空 间 较 小 ! 片 剂 不 能 过 大 ! 而 贴 片 采 用 的辅料 多 为 高 分 子 类 型 ! 具 有 遇 水 膨 胀 性 ! 过 高 的膨胀 率 会 使 药 片 过 大 ! 造 成 口 腔 的 不 适 感 ! 而 且 会受到 进 食 饮 水 的 影 响 ! 不 能 长 时 间 给 药 ! 因 此 要 求制剂的膨胀率不能太大 & 测定方法如下 ’ 取各处方粘附片分别精密称重 后 ! 用 人 工 唾 液 5=4!>3*# !;%)8 !?>!3*# *;.’8!=4@A
附片 # 膜 $ 置于口 腔 颊 部 " 在 实 验 过 程 中 照 常 饮 食 " 饮水 " 经 不同时间 后 " 将 未 释 放 完 的 粘 附 片 % 膜 & 用 探针取下 " 照相应含量测定方法计算残留药量 " 以 药物含量减去残留药量即为口腔释药量 ’ 对于口腔局部用药 " 以上两种方法最为常用 ’
吸收面积 6WS 7 上皮细胞层厚度 上皮细胞层数 角化层 通透性 吸收速度 生物利用度 药物释放装置 受口腔运动影响
.
生理结构不同 $ 具体见表 4C4D%! 对药物的吸收也表现 出不同的特性 (
表 ! 颊粘膜与舌下粘膜解剖与生理特性的比较 颊粘膜 舌下粘膜
E03. E0#"G00!S 10"E0