CHC治疗(2014)

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干扰素 24 周 *ITT 分析 1998 年
国内外慢性丙型肝炎防治指南出台时间
AASLD EASL AASLD
2011
AASLD 中国指南
APASL
2009
2007
2004 慢性丙型肝炎防治指南发表时间进程
2012年新的指南更新
• 2012年APASL丙型肝炎病毒感染诊治共识
• 2012年英国基因1型慢性丙型肝炎蛋白酶抑
C1
HCV感染者的家庭成员应至少进行1次抗-HCV检测
C2
医务人员应检测抗-HCV；HCV RNA阳性的医务人员应避免有创的 高危操作
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
HCV的治疗
HCV治疗的 目的和终点
治疗终点
中间评估点
治疗的第4、12、24周 HCV RNA的水平(B2)
DAAs治疗时代的来临
Ghany MG et al. Hepatology. Oct 2011, 54(4):1433-1444
DAAs治疗机制
• Boceprevir（BOC）和Telaprevir 是两种新 型的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能可逆性与HCV 非结构蛋白酶(NS3/4A)活性位点结合，竞争 性抑制该酶活性,从而起到直接抗HCV病毒的 作用。
2011.5.13 获FDA批准； 2011.7.18 获欧盟批准。
– Telaprevir (TVR)：
2011年AASLD指南推荐
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
美国肝病学会2011年基因1型丙型肝炎 诊治指南
Ghany MG et al. Hepatology. Oct 2011, 54(4):1433-1444
HCV 基因1型是全球及我国的主要流行型
DAAs治疗时代的来临
2011 EASL指南:
2种NS3/4蛋白酶抑制剂Boceprevir和 Telaprevir被批准用于初治或对既往PEGIFNα+RBV的标准治疗无应答的HCV 基因1 型感染者，可从根本上改变基因1型慢丙肝 治疗策略。
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
1. Kwo PY et al Lancet 2010;376:705. 2. Schiff E et al J Hepatol 2008;48:S46.
DAAs治疗时代的来临
DAAs：direct-acting antiviral agents
现有二种NS3/4蛋白酶抑制剂已被批准用于临床：
– Boceprevir（BOC）：
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
我国CHC治疗优势和劣势
优势：好宿主
IL28B的基因多态性：多为CC型，约占80％左 右。故SVR率可达70%-80%。
劣势：坏病毒
我国基因1型占绝大多数。我国HCV基因型以 1b为主，约占83%；2型占14%；3型占2%。基因型 1a 罕见。仍有部分病人达不到SVR 或治疗后复发。
制治疗共识指南
• 2012年瑞士肝病研究协会关于三联疗法治 疗基因1型慢性丙型肝炎的指南
急性和慢性丙型肝炎的诊断
1. 丙型肝炎的诊断，必须基于酶联免疫方法(EIA)检测抗HCV 抗体和采用灵敏的分子诊断方法检测HCV RNA(A1) 2. 诊断慢性丙型肝炎必须抗-HCV和HCV RNA同时阳性(A1)
HCV基因2或3型患者 利巴韦林(RBV)治疗24周后，65-82%的患者获
得SVR (A1) HCV基因型(A1) 预测SVR最重 要的基线因素
IL28B的基因多态性（A1）
肝纤维化分期 (A1)
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
治疗前的评估
HCV RNA的 检测和定量 评估、监测 肝硬化和HCC
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
2011EASL--基因1, 4型患者RGT
HCV RNA
0周 4周
阴性 (RVR) 阳性 阳性,下降 ＜2log(NR) 阳性,下降 ＞2log 阴性 (DVR) 停止治疗 阳性 (PR)
12周
24周
阴性 (EVR)
基线LVL者， 治疗24周
持续病毒学应答(SVR) 快速病毒学应答(RVR) 早期病毒学应答(EVR) 治疗结束后24周HCV RNA测不出(＜50IU/ml) HCV RNA在治疗4周测不出，且持续至治疗结束(用敏感 方法检测，≤50IU/ml) HCV RNA在治疗4周可测出，但12周测不出，且持续至治 疗结束 HCV RNA在治疗12周下降＞2Log10IU/ml，但仍可测出， 24周时测不出，且持续至治疗结束 HCV RNA在治疗12周自基线下降＜2Log10IU/ml HCV RNA在治疗12周自基线下降＞ 2Log10IU/ml，但在 治疗第12及24周均可测出
治疗的第2、4周， 及以后每4-8周 评估治疗的不良反应 (C2)
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
药物的减量及停用
PEG-IFN α减量
中性粒细胞的绝对值＜0.75×109/L
血小板计数＜50×109/L
中性粒细胞的绝对值＜0.50×109/L 血小板计数＜25×109/L 出现严重的无法处理的抑郁症状
HCV RNA
0周 4周 12 周
阴性
(RVR)
阳性
阳性,下降＜2log 或24周仍阳性 (NR或PR) 阳性,下降＞2log, 但随后阴性(DVR)
停止治疗
危险因素 (肝纤维 化、胰岛素抵抗)
Βιβλιοθήκη Baidu
阴性 (EVR)
治疗12-16周﹡
治疗24周
治疗48周
1.﹡与24周的疗程比较，疗程为12-16周的患者复发率较高而使疗效稍有降低，尤其对于基因3型高病毒载量 者。RVR:快速病毒学应答；EVR:早期病毒学应答；DVR:延迟病毒学应答；NR:无病毒学应答；PR:部分病毒 学应答 2. 本图也适用于基因5,6型，但不包括12-16周的疗程 (C2)
排除其他原因 引起的肝损害
ALT水平 的评估 肝纤维化 程度评估
基因型的确定
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
肝损害和肝纤维化程度的评估
活体组织检查仍是判定炎症分级及肝纤维化分期的标准方法
A2
A2
瞬时弹性成像(TE)可评估慢性丙型肝炎患者的肝纤维化程度
A2
非侵入性血清标志物可诊断明显的肝纤维化 (METAVIR评分F2～F4)
慢性丙型肝炎治疗进展
深圳市人民医院 吴诗品
慢性丙肝治疗的回顾
取得EVR并 坚持全量 75 的病人
70 60 50 40 41
61
39
30
20 13 6 干扰素 48 周 1998 年 Pegasys Pegasys Pegasys 干扰素 + 利巴韦林 + 利巴韦林 +利巴韦林 2002年 2000 年 1998 年 2002 年
*不利于应答获得的基线特征：BMI>25、胰岛素抵抗、代谢综合征、严重的肝纤维化或硬化、 年龄较大
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
治疗的监测
治疗监测
疗效监测
安全性监测
治疗中第4、12、24周 检测HCV RNA， 助于确定疗程 (A2)
评估治疗结束时 病毒学应答及治疗结束后 随访24周的SVR (A1)
治疗48周
治疗72周
LVL(低病毒载量)：HCV RNA＜4～8×105 IU/ml RVR：快速病毒学应答；EVR：早期病毒学应答； DVR:延迟病毒学应答；NR：无病毒学应答；PR：部分病毒学应答
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
2011EASL---基因2, 3型患者RGT
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
目前国外CHC治疗疗效及不足
HCV基因1型患者：
标准剂量的聚乙二醇干扰素α (PEG-IFN α) 联合利巴韦林
(RBV) 治疗48周后，40-54%的患者获得SVR (A1)。
HCV基因2或3型患者：
标准剂量的聚乙二醇干扰素 α (PEG-IFNα) 联合利巴韦林 (RBV)治疗24周后，65-82%的患者获得SVR (A1)。
2011年AASLD推荐用药
慢性丙型肝炎患者标准治疗方案(SOC)：Peginterferon
(PegIFN) 和 Ribavirin (RBV)联合使用 对未经治疗患者（初治患者）
基因1型慢性丙肝感染的最佳疗法是采用Boceprevir
（BOC,博赛普韦）或Telaprevir（TVR, 特拉普韦）联合 （不得单独使用） PegIFN 和 RBV (A1)三联治疗 对经治患者推荐方案： 采用常规IFN α 或 PegIFN α和/或RBV治疗后病毒学复 发患者或部分应答者，推荐Boceprevir或Telaprevir 与 PegIFN α和基于体重的RBV再治疗 (A1)
延迟病毒学应答(DVR)
无应答(NR) 部分应答(PR) 突破(BT)
在获得病毒学应答后，在治疗过程中的任何时间点HCV RNA重新出现
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
病毒应答指导的治疗
治疗疗程的确定依赖于治疗过程中的病毒学应答情况 所有基因型患者均应在基线、治疗4周、12周检测HCV RNA水 平，24周HCV RNA检测在特定患者中有用。HCV RNA消失的 时间与获得SVR的可能性直接相关

个体化治疗 (C2)

考虑治疗 (A2)

立即治疗 (B2)

尽快治疗 (B2)

标准治疗的绝对禁忌证患者不应接受治疗 (A1)
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
慢性丙型肝炎的一线治疗
PEG-IFN α联合RBV是公认的标准治疗方案 (A1) Pegylated interferon α-2b (1.5μg/kg/w) 基因1、4-6 型患者的RBV剂量为15mg/kg/d (A2) 基因2型和3型患者的RBV剂量为800mg/d (A2) 基因2型和3型患者: 基线特征不利于应答的获得，RBV剂 量为15mg/kg/d (C2)
A1
3. 必须询问饮酒情况(A1) 必须询问病史并进行体格检查(A2)
A2
急性丙型肝炎的诊断，必须进行HCV RNA的检测，因 HCV RNA会早于抗HCV抗体被检测到 1. 抗-HCV阳性，HCV RNA阴性的急性肝炎患者，3~5 周后应再次检测HCV RNA (B2) 2. 抗-HCV阳性和HCV RNA阳性并不能区分急性丙型肝 炎和慢性丙型肝炎的急性发作，或慢性丙型肝炎患者 因其他原因引起的急性肝炎 (B2) 3. 免疫抑制患者需要进行HCV RNA检测，因为可能存 在丙型肝炎而抗-HCV检测为阴性 (B2)
目的
清除病毒 (A1)
持续病毒学应答 (SVR) (A1) 获得后等同治愈(99%)
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
病毒基因型相关的基本疗效和预测因素
标准剂量的聚乙二醇干扰素α (PEG-IFN α) 联合
HCV基因1型患者
利巴韦林 (RBV) 治疗48周后，40-54%的患者获 得SVR (A1) 标准剂量的聚乙二醇干扰素 α (PEG-IFNα) 联合
PEG-IFN α停用
RBV 减量
血红蛋白＜100g/L， RBV应减量， 每次减200mg 血红蛋白＜ 85g/L
RBV 停用
当出现严重的肝脏炎症或严重的败血症时，应停止治疗 (C2)
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
2011EASL对治疗中病毒学应答的定义
血清检测值的综合分析，TE和血液检测值的综合分析， 提高肝纤维化判定的准确性，减少活检来确定肝纤维化程度的需要
C2
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
适应证与禁忌症
肝疾病轻微 患者
初治患者 (代偿期肝病)
进展期肝纤维化患者 (METAVIR评分F3-F4)
中度肝纤维化的患者 (METAVIR评分F2)
EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264
B2
HCV的预防
A1
HCV感染者不能与其他人共用可能受污染的物品，如剃须刀/牙刷/针具 性滥交者及同性恋者的预防
B2
暴露于HCV污染针头的人群的预防 吸毒患者的预防 HCV感染孕妇垂直传播（1～6％）的预防 慢性丙型肝炎患者应预防注射甲、乙型肝炎疫苗