药理学学习课件 第二十二章 调血脂药

血浆脂蛋白水平与动脉粥样硬化的 形成有密切的关系。
血浆 TC、 VLDL-C、LDL-C 水平 高于正常值，氧化型低密度脂蛋白 (Ox-LDL) 形成， LDL 受体数量↓或活 性↓, 血浆 HDL 或 HDL-C 水平↓均可 导致动脉粥样硬化发生。
3. 载脂蛋白 (Apo) 的作用 ① 与血浆脂质结合，构成脂蛋白； ② 作为脂蛋白-受体相互作用的配体； ③ 作为调节脂蛋白代谢酶的辅因子。
抗血小板聚集和扩张血管作用。
临床多用其衍生物，适用于除Ⅰ型 外的各种高脂血症。
临床常用药物 阿昔莫司 (acipimox; 氧甲吡嗪；阿西
莫司；乐脂平) 烟酸肌醇酯 (inositol nicotinate; 烟酸
酯；肌醇烟酸酯；六烟酸肌醇酯)
应用：广谱降血脂药，除Ⅰ型外的 各型高脂血症均可应用。
脂蛋白变化
CM↑ LDL↑ VLDL及 LDL↑ IDL↑ VLDL↑ CM 及VLDL↑
血脂变化 TC↑ TG↑↑↑
TC↑↑ TC↑↑ TG↑↑ TC↑↑ TG↑↑
TG↑↑ TC↑ TG↑↑↑
三、 HMG-CoA 还原酶抑制剂 这类药物被称为羟甲基戊二酸单酰
辅酶 A 还原酶抑制剂, 它们竞争性抑制 3-羟-3-甲戊二酰辅酶 A (3-hydroxy-3methylglutaryl-CoA, HMG-CoA) 还原酶 的活性；其代表药物是他汀类 (statins).
临床常用的他汀类药物包括
洛伐他汀 (lovastatin; 美降之) 辛伐他汀 (simvastatin; 舒降之) 普伐他汀 (pravastatin; 普拉固) 氟伐他汀 (fluvastatin; 来适可) 阿伐他汀 (atorvastatin; 阿活他汀) 西立伐他汀 (cerivastatin; 拜斯亭)
第二十二章 调血脂药
(lipid-regulators)
教学目的、要求
1．掌握他汀类、贝特类药物的 药理作用、作用机制、临床 应用和不良反应。
2．熟悉调血脂药物的分类。
一、基本概念 二、原发性高脂蛋白血症分型及特点 三、 HMG-CoA 还原酶抑制剂 四、抑制胆固醇吸收药 五、烟酸类 六、苯氧酸类 (贝特类)
临床上可以单独使用，或者与他汀类药 物联用。2002年10月25由 FDA 批准上市，商 品名 Zetia (艾泽庭)。
五、烟酸类 (nicotinic acid, niacin)
① 广谱，显效较快；但需大剂量； ② ↓肝脏合成 LDL 和 VLDL; ③ 明显↑HDL-C 和 apoA-Ⅰ; ④ 促进组织中 Ch 逆转入肝脏； ⑤ 抑制 TXA2 而增加 PGI2 生成，
【药理作用】
1. 调血脂作用 竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶活性。 ① 干扰肝脏 Ch 合成，明显↓血浆 Ch; ② 使肝细胞表面 LDL 受体表达↑, 血浆 LDL 和 IDL 清除↑; ③ Apo B 合成↓, VLDL 合成↓, 血 浆 TG 轻度↓, HDL↑.
2. 对血管平滑肌细胞的作用 抑制细胞的增殖、迁移和减少胶原
1. 调血脂作用 ① 明显降低 TG、VLDL 和 LDL 含量； ② 使肝脏 TG 及 VLDL 生成↓; ③ 使脂蛋白和 TG 水解↑; ④ 增加肝脏 LDL 摄取； ⑤ HDL 合成↑、清除↓.
2. 非调脂作用 抗凝血、抗血栓、抗炎性作用，
共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。
用于治疗以 TG 或 VLDL 升高为主 的高脂血症，如 Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ 型高脂血 症和混合型高脂血症；对家族性高乳糜 微粒血症、 LDL升高的患者无效。
VLDL 和三酰甘油增加。
(二) 依泽替米贝 (ezetimibe; 依替米贝；依泽替麦)
是另一类抑制 Ch 吸收药。与树脂不同， 它通过与小肠上皮刷状缘 (brush border) 上的 NPC1L1 (Niemann-Pick type C1 Like-1, 尼曼匹克 C1 型类蛋白 1) 受体而特异性抑制 Ch 吸 收，使血清 中 LDL- Ch 含量降低，但对甘油 三酯没有明显影响；也不影响胆酸的吸收。
4. 高脂血症 (hyperlipemia) 或高脂 蛋白血症 (hyperlipoproteinemia) 血浆脂质，尤其是 TC 和/或 TG
水平升高达一定程度。
二、原发性高脂蛋白血症分型及特点 主要是 LDL、VLDL 及 TC、TG
的异常↑.
原发性高脂蛋白血症分型及特点
分型 Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ Ⅳ Ⅴ
10～ 40mg
↓15%～ 30%
↓20%～ 40%
↓10%～ ↑2%～
25%
12%
思考题
1．比较辛伐汀类与吉非贝齐的 药理作用、作用机制和临床 应用。
2．简述调血脂药物的分类。
纤维的合成；洛伐他汀的作用最强。
【临床应用】
高脂蛋白血症，尤其高胆固醇血症。 杂合子家族性、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ 型高 脂蛋白血症；也可用于糖尿病和肾病综 合征引起的高脂血症等。 宜晚上一次服用。可单用或与烟酸、 胆汁酸结合树脂类药物合用。
【不良反应】
少，轻。 血清转氨酶↑; 横纹肌溶解症 (表现为肌痛、无
力、肌酸磷酸激酶 [CPK]↑); 肝炎、血管神经性水肿； 长期大剂量应用，使细胞分裂抑制。 孕妇及哺乳期妇女禁用。
四、抑制胆固醇吸收药 (一) 胆汁酸结合树脂
(bile acid binding resins)
为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。 考来烯胺 (cholestyramine; 消胆胺； 降脂树脂Ⅰ号) 考来替泊 (colestipol; 降胆宁； 降脂树脂Ⅱ号) 季铵离子交换树脂，肠 道不吸收；
六、贝特类 (fibrates)或
苯氧酸类 (fibric acids)
氯贝丁酯 (clofibrate; 安妥明；氯贝特； 氯苯丁酯；降脂乙酯)
吉非贝齐 (gemfibrozil; 吉非罗齐; 诺衡) 非洛贝特 (fenofibrate; 立平脂; 力平脂) 苯扎贝特 (benzafibrate; 必降脂) 环丙贝特 (ciprofibrate; 环丙降脂酸)
它们与胆盐结合而经粪便排出。
① po 吸附肠内胆汁酸，阻断胆汁酸 的肝肠循环 → 食物中 Ch 吸收↓;
② 肝中 Ch 向胆汁酸转换↑; 肝内 Ch 含量减少；
③ 肝脏细胞 LDL 受体↑, 血浆 LDL↓; ④ 代偿性肝脏 HMG-CoA 合成酶↑.
用于Ⅱa、Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋 白血症；对纯合子家族性高 Ch 血症无效。
常用调血脂药对血脂水平的影响
药 物
剂量 （d）
TC
效
LDL-C
应
TG
HDL-C
胆汁酸结 24～
合树脂
30g
↓20%
↓20%～ 25%
无或↑ ↑3%～5%
烟酸
4g
↓25%
↓25%
↓20%～ ↑15%～
50%
30%Biblioteka 吉非贝齐 1.2g ↓15%
↓10%～ 15%
↓20%～ 50%
↑20%
HMGCoA 还原 酶抑制剂
一、基本概念 1. 血脂 (blood lipids) 血浆中所含脂类的总称；包括游离胆
固醇(FC)、胆固醇酯(CE)、三酰甘油(TG)、 磷脂 (PL) 和游离脂肪酸 (FFA) 等。
2. 脂蛋白 (LP) 血脂 + 载脂蛋白 (Apo) 组成。 如 CM、VLDL、IDL、LDL、HDL
和脂蛋白(a) [Lp(a)].