食管癌内科治疗研究新进展(一)

食管癌内科治疗研究新进展(一)
【关键词】食管癌；联合化疗；新辅助化疗；诱导化疗；文献综述
食管癌为常见、难治性恶性肿瘤，病死率高达90%。

医学界对早、中期食管癌患者普遍采用以手术或放疗为主、化疗为辅的综合治疗模式；对晚期食管癌患者则采用以化疗、放疗为主，结合手术的综合治疗。

作者就目前国内外对食管癌临床治疗研究的一些新热点、新进展、新成果（如新药联合化疗、新辅助化疗、诱导化疗等）进行综述。

1新化疗药物的应用
食管癌联合化疗药物通常包含铂类和（或）氟尿嘧啶（）。

近来，紫衫类、去甲长春花碱等已显示出较好的疗效。

新药包括新的铂类奈达铂（nedaplatin）、卡铂（carboplatin）、乐铂（lobaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）以及作用于DNA合成期的双氟胞苷（gemcitabine）、依立替康（）、希罗达（xeloda）等，可能有着较好的疗效1]。

含紫杉醇的化疗药较多与放疗、手术联合，原因在于它可以放疗增敏。

Meluch等2]治疗了129例Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者，采用方案：紫杉醇200mg·m-2第1、22天，卡铂AUC6.0第1、22天，-2·d-1持续静脉输入（CIV）第1～42天，联合放疗，4～8周后手术。

结果：38%的患者获得完全缓解（CR），24%的患者仅显微镜下有残留，中位生存期（mOS）22个月，3年生存率为41%。

最普遍的毒性为3～4级白细胞减少(73%)和食管炎(43%)。

Choi等3]采用TPF化疗方案治疗46例食管癌患者，紫杉醇适合剂量100mg·m-2，同步放疗，两个周期后手术，45%的患者CR，mOS34个月，3、5年生存率分别为50%和37%。

获得CR患者与切端有残留的患者相比，5年生存率(56%vs24%)和无病生存率(48%vs6%)统计学上有显著差异。

毒性为4级中性粒细胞减少和少量过敏反应。

为减轻毒性，Urba等4]研究紫杉醇周疗法治疗69例患者（紫杉醇60mg·m-2第1、8、15、22天，顺铂75mg·m-2第1天），联合放疗，50d后手术。

结果19%的患者获得CR，mOS24个月，3年生存率为34%,仅13%的患者发生3～4级中性粒细胞减少，17%的患者需要饲管。

另一种紫杉类药物多西紫杉醇和紫杉醇具有相近的抗瘤效力。

Muro等5]给52例食管癌（94%为鳞癌）患者予多西紫杉醇70mg·m-2、21d为1个周期的治疗，20%的患者获得部分缓解（PR），mOS8.1个月，1年生存率35%，但88%的患者出现3～4级中性粒细胞减少症，可见需关注该方案的血液学毒性。

联合放疗，Pasini等6]采用的方案是：多西紫杉醇35mg·m-2，顺铂25mg·m-2第1、8、15、29、36、43、50、57天，-2CIV第1～21天，150mg·m-2第29～63天，同步放疗。

47例患者中28例（）获得令人鼓舞的高病理反应率：14例CR，8例接近CR，6例PR，6例稳定（SD），13例无反应；6.5%的患者出现3～4级血液学毒性，13%的患者出现非血液学毒性。

近10年来，长春瑞宾对食管癌显示出确切的疗效。

Conroy等7]治疗71例转移性食管癌患者，采用长春瑞宾25mg·m-2第1、8天，顺铂80mg·m-2第1天的方案，结果33.8%的患者PR，无瘤生存期3.6个月，mOS6.8个月。

主要毒性为3～4级中性粒细胞减少(41%)。

该方案可用于食管鳞癌的一线化疗。

当然，该方案中也可加入。

傅剑华等8]选择34例食管鳞癌患者，采用长春瑞宾25mg·m-2第1、8、22、29天，顺铂75mg·m-2第1、22天，-2CIV 第1～3、22～25天，同步放疗，3～5周后行根治术的方案，总缓解（PR+CR）率85.3%，使用后患者毒性反应仅为1～2级白细胞减少和食管炎。

铂类是治疗食管癌最有效的药物之一。

奈达铂是第2代有机铂类抗癌药,不需要水化,使用后患者毒性反应轻。

Kodaira等9]Ⅰ期研究奈达铂化疗联合放疗，得出奈达铂最大耐受剂量为140mg·m-2，于是推荐剂量130mg·m-2；Ⅱ期研究中，患者1、2年总生存率分别为和45.9%,最普遍的毒性为白细胞减少（80%）、血小板减少（56%）、粒细胞减少（56%）和贫血（28%），胃肠道反应、肝肾损害较少见，作者认为含奈达铂的方案毒性反应低，应用前景良好。

对术后复发的30例食管癌患者10]，奈达铂(70mg·m-2)联合-2CIV第1～5天)，同步放疗，2个周期后13.3%的患者CR、60.0%的患者PR，3年生存率为56.3%，mOS39个月。

30%的患
者出现3级白细胞减少，3.3%的患者出现3级血小板减少，未发现肾毒性。

可见，对术后复发的患者，放疗联合奈达铂化疗是安全有效的补救治疗措施。

卡铂和顺铂相比具有较低的神经毒性，也不需水化。

等11]报道，35例食管癌患者使用卡铂AUC5mg·h-1·ml-1、紫杉醇200mg·m-2,共计166个治疗周期（平均每例5个周期），有效率为43%，mOS9个月，1年生存率43%。

52%的患者出现3～4级中性粒细胞减少，无明显神经毒性发生。

乐铂是一种新铂类抗肿瘤药，它影响原癌基因的表达，对于出现临床症状之前潜伏的肿瘤和对顺铂、卡铂耐受的肿瘤显示出很好的活性12]，目前临床应用还很少。

包含双氟胞苷、依立替康的化疗也用于治疗晚期食管癌。

等13]报道35例食管癌患者接受双氟胞苷联合的治疗（双氟胞苷1.0g·m-2、-2第1、8、15天，28d为1个周期），总反应率为31.4%，mOS9.8个月，1年生存率为，58%的患者出现3～4级中性粒细胞减少。

Williamson等14]选择57例患者，予双氟胞苷1g·m-2加依立替康100mg·m-2第1、8天，21d为1个周期，分析患者6个月生存率为56%，mOS6.3个月，中位进展时间（mTTP)3.7个月，主要毒性反应为3～4级腹泻、重度中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和食欲减退。

另有二线治疗33例转移性食管癌的报道15]：依立替康180mg·m-2加-2，两周1次，总反应率29%，mOS6.4个月，毒性反应包括食欲减退、中性粒细胞减少及3～4度贫血。

新药希罗达显示出独特效用。

Jatoi等16]报道43例食管腺癌患者，接受奥沙利铂130mg·m-2第1天、希罗达850mg·m-2口服2次·d-1，15例CR，mTTP4个月，mOS6.4个月,毒性作用包括轻度的消化道反应、疲劳及电解质紊乱。

Lorenzen等17]治疗24例食管癌（17例鳞癌、7例腺癌）患者，方案为：希罗达1g·m-2口服2次·d-1第1～14天、多西紫杉醇75mg·m-2第1天,21d为1个周期，共治疗4个周期。

总体反应率为46%，mTTP6.1个月，mOS15.8个月；毒性作用为3～4级的中性粒细胞减少、腹泻、贫血和疲劳，这些经过治疗可以缓解。

Burge等18]研究希罗达联合依立替康两周疗法治疗食管腺癌：希罗达1g·m-22次·d-1第1～9天、依立替康180mg·m-2第1天，治疗6个周期。

总体反应率为32%，mOS10个月；普遍毒性为嗜睡、腹泻、恶心、食欲减退。

该方案治疗有效，但剂量因毒性而需进一步调整。

2新辅助化疗的价值
许多试验证明新辅助化疗降低了肿瘤的分期，消灭了微转移灶，较单独手术具有明显优势。

Kaklamanos等19]采用Meta分析总结了11个随机对照组共2311例病人的临床资料，结果显示术前化疗组病人比单独手术组2年生存率提高4.4%，但治疗相关毒性增加1.7%。

另一项Meta分析20]术前化疗与单纯手术的11个随机对照组共1976例病人的临床资料表明，食管癌新辅助化疗后3年生存率、完全切除率均较高,且不增加手术相关的死亡率。

2006年NCCN报道：802例可切除食管癌患者，随机术前化疗2个周期-2第1～4天、顺铂80mg·m-2第1天，21d重复)，然后手术；对照组单独手术。

中位随访时间2年，术前化疗组有3.5个月的生存优势，进一步随访可能更具生存优势。

但Forshaw等21]Meta分析新辅助化疗几乎没有延长总生存期,而对化疗有良好反应的患者一直显示很好的生存优势。

Brown等22]报道100例接受新辅助化疗患者中30例有完全反应,其3年生存率为62.4%,而无反应者为16.3%，低于术前未化疗者。

显然，对化疗无反应者而言，行新辅助化疗可能是一个预后不良因素，这些患者行新辅助化疗可能延误手术根治时机。

于是化疗反应评估显得尤为重要。

目前临床和放射学的评估方法是不可靠的,肿瘤的代谢是更为敏感的评价参数，早期代谢活性的变化预示着后期肿瘤大小的改变。

氟脱氧葡萄糖正电子发射体层成像（）检查法是一种有前景的无创性评价食管癌术前辅助化疗效果的方法；而内镜超声和准确性相近，并且均较高，但是内镜超声不能适用于所有化疗和放疗后患者。

将来反应评估的分子标志可使得治疗策略个体化。

当然，临床和放射学的反应评估也有参考价值。

临床淋巴结转移是晚期食管癌患者的重要预后因素，Yano等25]给77
例患者予顺铂、和阿霉素联合化疗后手术，发现化疗对切除标本的组织学影响与淋巴结的变化有关，同时发现化疗敏感的较之无反应的患者病理分期显著提前，淋巴结转移明显减少，生存期延长。

目前临床上基于顺铂的两周期新辅助化疗中，第2周期化疗相对第1周期作用较弱，但和术后生存期关系密切，Akita等26]研究46例接受新辅助化疗的食管鳞癌患者也得出这样的结论。

他采用的化疗为顺铂、阿霉素和，第1周期化疗肿瘤缩小比第2周期明显，第2周期化疗敏感的患者比不敏感的患者3年生存率显著提高（75.2%vs26.8%）。

3诱导化疗的研究
联合化放疗治疗失败的原因主要是肿瘤远处转移。

一些学者据此提出在联合化放疗前给予诱导化疗，以加强对微转移灶的杀伤。

Jin等27]回顾分析81例可切除食管癌患者，其中诱导化疗加同步化放疗加手术（CHT+CHT/RT+S）治疗者42例，仅同步化放疗加手术（CHT/RT+S）治疗者39例。

诱导化疗方案为：-2第1～5天，顺铂15mg·m-2第1～5天，紫杉醇200mg·m-2第1天，28d为1个周期，共3个周期。

术前同步化、放疗均为-25d·周-1，顺铂20mg·m-2第1～5天，放射中位剂量30Gy，6～8周后手术。

CHT+CHT/RT+S组与CHT/RT+S组相比，总生存率、5年无瘤生存率、5年无转移生存率、区域控制率均明显提高。

Henry等28]仅给21例食管癌患者予顺铂和紫杉醇诱导化疗，接着予和每周1次的顺铂、紫杉醇，同步联合45Gy外放射，4～8周后手术。

顺利手术的16例中，4例CR，总2年生存率达到78%。

可见，顺铂和紫杉醇诱导化疗疗效确切，提高了生存率。

临床医生普遍认为晚期食管癌联合化放疗之后再行或不行手术是可选择的，那么对于晚期食管癌诱导化疗、放化疗之后再行手术治疗的价值如何呢？Stahl等29]进行了评估试验，172例食管鳞癌患者被随机分配到手术组和非手术组（各86例）。

中位随访时间6年，结果观察到手术组2年无病生存时间占优，但是治疗相关死亡数显著增加，两组患者整体生存率是相等的，回归分析显示诱导化疗作为总体生存率的独立影响因素而存在，对诱导化疗有很好反应的患者预后良好。

他的另外一项研究中30]，接受诱导化疗的88例食管癌患者，mOS17个月，5年生存率22%，对诱导化疗的有无反应是唯一预测局部肿瘤的控制和长期生存的独立因素。

敏感者诱导化疗后再行手术治疗是可行的延长晚期食管癌患者生存期的方法，这可以指导手术是否需要进行。

当然，诱导化放疗和食管癌切除术的治疗受益情况仍需要较大规模的Ⅲ期试验进行评估，而不同组合模式的三步骤（CHT+CHT/RT+S）治疗食管癌的方法应成为近期临床专家积极探讨的方向。