浅论药品的生产环境技术

浅论药品的生产环境技术

天津市医药空气洁净检测中心主任李英杰

天津市医药空气洁净检测中心李晓光

文摘阐述生产环境技术特别是空气洁净技术对药品的生产的重要影响。洁净室已成为目前药品的生产不可缺少的生产环境。

关键词生产环境技术洁净室药品生产质量管理规范（GMP）洁净度级别交叉污染

生产环境技术（国外有的有称之为“生产环境污染控制”、“清净化技术”），是二十世纪五十年代随着科学技术、现代工业尤其是电子工业的迅速发展，逐步发展起来的一门跨专业、跨部门、跨学科的综合性的新兴技术。它的主要任务是：专门研究工艺生产与生产环境的关系，防止工艺生产受环境因素的干扰和影响，保护被加工产品不受有害物质和能量影响的专门技术。其研究内容主要包括：人身净化、空气调节及净化、生产用水和各种气体、化学试剂的纯化及有害杂质的控制，以及生产环境中电磁、噪声、静电、振动等因素（有人又把这部分称为“工作环境”）的控制等等。而人身净化、空气净化这部分内容，现在又常被称之为“洁净技术”。

生产环境技术涉及的领域很宽，应用的范围亦很广。在电子、制药、医疗器械、包装材料、橡胶、化工、航天、核工业、食品、轻工业、精密机械、光学、冶金等很多工业，甚至在医疗卫生等非工业生产领域中，都有着广阔的应用前景。

本文仅就生产环境及其分类，以及各种生产环境对药品生产的影响等问题，做一探讨，但由于专业及水平有限，难免会有错误，请各位专家和读者给予批评指正。

一.生产环境

这里所说的生产环境，主要是指制药企业生产活动所必须具备的基本条件和环境条件。在生产过程中，生产环境（包括与产品工件直接接触的介质）及生产过程本身所产生的各种影响产品质量、成品率及生产效率的因素，通常称之为生产环境因素。

生产环境对药品生产的影响，主要由两个方面。一方面是，对药品直接造成污染，影响药品的性能、可靠性及生产效率；或者通过干扰影响操作人员的工作及设备仪器的正常运行，间接的影响药品的性能、可靠性及生产效率。另一方面，药品生产中本身亦会产生污染物质（如：粉尘、烟雾、挥发性气体、异味、湿气、振动、噪声等等）而对其他工序和产品产生污染和交叉污染，这些因素，不仅会影响自身，同时还会影响附近其他设备和操作人员不能正常工作，进而影响药品的性能、可靠性及生产效率。生产环境对药品生产的影响，可能是某一道工序、某一种因素造成的影响；也可能是几道工序、几种因素影响的积累。只要这些因素对药品的性能、可靠性及生产效率产生有害的影响时，就要对其进行必要的控制，通过对生产环境影响因素的有效合理的控制，达到提高产品质量、提高产品合格率、生产效率及降低成本的目的。

二.空气

空气是生产过程中时刻与产品直接接触、影响最为直接和关键的环境影响因素之一。空气中的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、有害气体以及空气的温度、相对湿度等都会对药品直接造成污染，或产生物理、

化学、生物、能量多方面的有害影响。

（一）空气洁净度

环境的空气洁净度对药品生产的质量影响极大，在洁净厂房内生产药品可是所生产的药品纯度高、杂质少、副作用减少。空气中的悬浮粒子、细菌、过敏性物质等都对药品的生产十分有害。如：注射用药如果污染了细菌，给患者注射后，轻则引起局部红肿化脓，重则可引起全身细菌感染性疾病。如污染了7～12微米的尘粒，尤其是静脉注射用药，可以引起抗原性反应、肺动脉炎、微血管拴塞、异物肉芽肿等疾病。即使口服和外用药也要对诸如大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄外葡萄菌、活螨和螨卵、霉菌、及杂菌等进行严格控制。由于空气中的细菌是不能以单体形势独立存在的，都要附着在尘埃粒子上才能生存，这就是通常所说的菌尘共存性。据有关资料报道，空气中的细菌一般附着在粒径为0.4～10微米之间，多数又在1微米以上的尘粒上。而高效过滤器对0.5微米以上的尘粒的透过率在0.01%以下，对1微米以上的尘粒的透过率在0.0001%以下，因此，采用洁净技术采用高效过滤器过滤对于除去空气中的微生物是十分有效的。

为了保证药品生产质量，1969年世界卫生组织制定了“药品生产质量管理规范（GMP）”，对药品生产环境和空气净化提出了要求。该规范已被世界大多的国家所接受执行。

我国在1982年由中国医药工业公司颁布了“药品生产质量管理规范（GMP）（试行稿）”。1985年、1992年又两次对这个规范进行了修改后由卫生部重新颁布。并在全国范围内开始推行“GMP”认

证工作，在这之间全国有相当数量的制药企业按“规范”的要求新建、改建了药品生产车间，新建或改造了许多药品生产用的净化厂房。使药品生产环境得到了控制和改善，药品的质量得到了保证。其中有些企业通过了“GMP”认证。为在我国制药行业在全国范围内强制推行“GMP”认证工作积累了经验、奠定了基础。1999年6月18日国家药品监督管理局第9号令正式颁布了《药品生产质量管理规范（1998年修订）》。1999年6月19日国家药品监督管理局又发布了“国药［1999］168号”文件，颁布了《药品生产质量管理规范（1998年修订）附录》，这两个文件做为对药品生产企业“GMP”认证的基本要求于当年8月1日起施行。这两个文件统一规定了制药企业必须具备的基本条件。对各种药品生产环境的洁净度级别做了明确规定。按这两个文件药品生产洁净室（区）的空气洁净度被划分为四个等级，详见附表一：

附表一. 洁净室（区）空气洁净度级别表

另外，上述两个文件还规定了进出洁净车间的人流、物流净化程序和措施，防止各个工序生产中污染和交叉污染的措施等。使药品生产全过程的生产环境状况有了保证。国家规定在2004年6月30日前所有的制药企业必须企业通过“GMP”认证，否则，不允许继续从事药品的生产。由此也可以看出国家对生产环境尤其是洁净室内的洁

净度对药品生产的重视。

（二）空气的温度与相对湿度

室内空气温度、相对湿度的高低及变化大小，不仅对操作人员的感觉和工作效率有着极大的影响；而且对某些药品的质量和某些生产设备、仪器的正常工作亦有很大的关系。用于药品生产的洁净室内空气的温度与相对湿度要根据生产工艺的要求来确定。生产工艺无要求时，温度应控制在18－26℃，相对湿度控制在45－65%。

室内温度如果偏高操作人员就会容易出汗，而汗液中含有较多的钠离子、杂质和细菌，这是药品生产环境尤其是洁净环境中需要严格控制的污染物质。室内温度如果偏低操作人员也会觉得不舒服。这都会影响生产效率和生产质量。而且，有一些药品生产工艺本身就对生产环境有温度要求，如粉针剂冻干车间、软胶丸生产车间等。所以对药品生产环境的温度必须加以控制。

与室内温度一样，室内的相对湿度对药品质量的影响同样重要，室内的相对湿度过高或过低不但都会使操作人员产生烦闷、焦躁情绪等，进而影响生产效率和生产质量。一些药品生产工艺本身也对生产环境有相对湿度的要求。如软较丸生产车间、无菌注射剂分装车间等。而且，相对湿度过高，细菌也容易生长繁殖。故对药品生产环境的相对湿度必须加以控制。

（三）静压差

按《药品生产质量管理规范（1998年修订）》第十六条规定：“空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净区（室）