富马酸二甲酯产品介绍

富马酸二甲酯

1.品名：富马酸二甲酯

Name: Dimethyl Fumarate

CAS: 624-49-7

2.适应症：

1、适用于有复发缓解型多发性硬化症患者的治疗。

2、适用于银屑病的治疗。

3.产品优势：

1、用于复发缓解型多发性硬化症（RRMS，约占所有多发性硬化症病例的85%）的一线口服治疗药物。

2、与其他注射药物相比，口服富马酸二甲酯（Tecfidera）针对多发性硬化症（MS）复发具有更好的疗效，同时具有较少的严重安全风险或监控需求以及可接受的耐受性。

4.药理毒理：

富马酸二甲酯（DMF）用于多发性硬化治疗的作用机制尚未完全明确。有证据表明，在动物和人类的体外、体内实验中，富马酸二甲酯及其代谢物富马酸单甲酯（MMF），能激活核因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related fator 2, Nrf2）通路。Nrf2通路参与了细胞的氧化应激反应。在体外，富马酸二甲酯属于烟酸受体激动剂。

自由基介导的氧化应激广泛参与众多病理生理变化，缺血再灌注损伤是氧化应激的急性表现，慢性氧化应激导致的氧化还原状态失衡是肿瘤、炎症、衰老等发生过程中的重要原因。

Nrf2是一种含有亮氨酸拉链基本结构的转录因子，属于cap-n-collar（CNC）调节蛋白家族。正常生理状态下，在细胞质中Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 （Kelch-like ECH-associated protein-1, Keap1）结合处于非活性、易降解的状态。有内外界自由基和化学物质刺激时，Keap1的构象改变或者Nrf2直接被磷酸化，导致Nrf2与Keap1解离而活化。活化的Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件（antioxidant responsive element, ARE）结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。

5.临床研究情况：

富马酸二甲酯（Tecfidera）用于复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者的两项研究(研究1和2)，每日服用2次或3次，用以评估Tecfidera的疗效和安全性。在前7天，Tecfidera的起始剂量为120 mg，每日2次或3次，接着增加至240 mg，每日2次或3次。参与两项研究的患者，都包含试验前一年内曾经至少复发过1次，或随机化6周内大脑核磁共振影像（MRI）扫描证实，至少有1次钆增强（Gd+）病变。扩展残疾状况评分量表（EDSS）进行评估，患者的评估范围为0~5。在基线时、每3个月、怀疑复发时进行神经学评价。在基线时、6个月、1年和2年时，选取患者样本（研究1为44%，研究2为48%）进行MRI评价。

1、研究1是在1234例复发缓解型多发性硬化症患者中，进行2年期随机化、

双盲、安慰剂-对照研究。主要终点是监控在2年复发患者的比例。2年期满时，增加监测终点包括新或新增大T2高信号病变数、新T1低信号病变数、Gd+病变数、年复发率（ARR）、和到达确认的残疾进展时间。定义从基线EDSS至少增加1点（对基线EDSS为0的患者增加1.5 点），确认残疾进展，持续12周。

患者被随机化接受Tecfidera 240 mg，每日2次（n=410）、Tecfidera 240 mg ，每日3次（n=416）、或安慰剂（n=408），持续2年。中位年龄为39岁，自诊断中位时间为4年，而在基线时中位EDSS计分为2。用研究药物对治疗组中位时间为96周。Tecfidera 240 mg，每日2次的患者，治疗组患者完成96周治疗的百分率为69%；Tecfidera 240 mg，每日3次患者为69%；而安慰剂组患者为65%。Tecfidera对所有上述终点都有统计显著影响。240 mg，每日3次给药未显示超出Tecfidera 240 mg，每日2次给药的获益。

研究1中临床和MRI结果：

Tecfidera

240 mg BID

安慰剂P-值临床终点N=410 N=408

复发比例（主要终点）相对风险降低27%

49%

46% <0.0001

年复发率相对降低0.172

53%

0.364 <0.0001

有残疾进展比例相对风险降低16%

38%

27% 0.0050

MRI终点N=152 N=165

T2病变超过2年新的或新增大平均数 2.6 17 <0.0001

无新的或新增大变受试者百分率45% 27%

在2年时Gd+病变数均数（中位数）0.1 (0) 1.8 (0)

有以下病变受试者百分率

0病变93% 62%

1病变5% 10%

2病变<1% 8%

3~4病变0 9%

5或更多病变<1% 11%

相对危险降低（百分率）90% <0.0001

超过2年新T1低信号病变平均数 1.5 5.6 <0.0001

2、研究2是在有复发缓解型多发性硬化症患者中，进行的2年期多中心、随机化、双盲、安慰剂-对照研究，还包括一个开放对比药组。主要终点是在2年的年复发率。在2年时增加终点包括新或新增大T2高信号病变数、T1低信号病变数、Gd+病变数、复发患者的比例、和与研究1相同被定义的到达确认残疾进展时间。

患者被随机化接受Tecfidera 240 mg，每日2次（n=359）、Tecfidera 240 mg，每日3次（n=345）、一组开放对比用药（n=350）、或安慰剂（n=363），直至2年。中位年龄为37岁，自诊断中位时间为3年，在基线时中位EDSS计分为2.5。对所有治疗组用研究药物中位时间为96周。每治疗组患者完成96周的百