血栓与止血检验的基础理论(二)

蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物
另有两个新的血液凝固调节蛋白，蛋白
Z(protein Z, PZ) 和 蛋 白 Z 依 赖 的 蛋 白 酶 抑 制 物
(protein Z-dpendent prodease inhibitor, ZPI)，并发
现 PZ 和 ZPI 的缺陷可导致血栓形成，但 PZ 和 ZPI 对 血液凝固的调节都是既广泛又有限的。
• t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，主要由血管内皮细胞合 成和释放。 • 游离状态的t-PA与PLG的亲和力低，只有在t-PA、 PLG 和纤维蛋白三者形成复合物后，才能有效激活 PLG转变成PL，从而使纤维蛋白凝块溶解
2.尿激酶型纤溶酶原激活物 urokinase plasminogen activator，U-PA
一、纤溶系统的组成
• 纤溶酶原(plasmin，PL)
• 纤溶酶原激活物(t-PA,u-PA)
• 纤溶酶(plasminogen，PLG)
• 纤溶抑制物(PAI)
（一）纤溶酶原 （plasminogen， PLG ）
• 由肝合成
• 分为谷氨酸纤溶酶原和赖氨酸纤溶酶原，后 者被激活剂激活的效率大，同时与纤维蛋白 的亲和力较高
1.纤溶酶原 (PLG)经特异性激活物（纤溶酶原激活物）
使其转化为纤溶酶(PL)， 2.纤溶酶降解纤维蛋白(原)和其他蛋白质的过程。
纤维蛋白溶解系统作用：
是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解， 起到修复、祛除和防止血管内由于纤维蛋白 沉着引起的阻塞作用。
纤溶系统功能 亢进 → 出血；
减低 → 血栓形成。
• 由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等产生，
• U-PA可直接激活PLG而不需要纤维蛋白作为辅因子。
（三）纤溶酶
• 纤溶酶是由 PLG 经纤溶酶原激活物作用，使 PLG活化、裂解后所产生的。
• 在 t-PA或 U-PA的作用下，单链 PL 转变成双
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3）结合于EPCR的PC被TM-凝血酶复合物激活，使PC 切下12氨基酶的多肽，成为活化的蛋白C（APC）。
• EPCR-APC复合物在蛋白S的协同作用下可裂解因子 Ⅴa和Ⅷa。
PC
TM-凝血酶复合物 EPCR
APC EPCR
PS
裂解 Ⅴa、Ⅷa
内皮细胞
内皮细胞
图 PC活化机制示意图
蛋白C系统的抗凝血作用
①由内皮细胞合成，贮存
于内皮细胞胞质中。 ②在炎性反应时可表达于内皮细 胞表面。③是一种穿膜蛋白受体。
二、蛋白C系统的抗凝血作用
• 是微循环血栓形成的主要血液凝固调节物质。 • PC的活化： 是随着凝血酶的产生而产生： 1） TM（血栓调节蛋白）-凝血酶形成复合物 2） PC与内皮细胞表面表达的EPCR结合。
抗凝血系统系统，包括： 细胞抗凝： 1）血管内皮细胞合成分泌抗凝物质。 2）光滑内皮阻止血小板活化和纤维蛋白沉积的抗 凝作用。 3）单核-巨噬细胞对活化凝血因子的灭活或消除作 用。
体液抗凝：主要抗凝物有：AT-Ⅲ、蛋白C系 统、组织因子途径抑制物、蛋白Z系统等。
生理性抗凝蛋白
• 抗凝血酶(antithrombin,AT) • 蛋白C系统(PC系统） • 组织因子途径抑制物（TFPI） • 蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物
• 是主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有 抗凝蛋白的70%~80%。 • 为α-巨球蛋白，主要由肝脏合成，此外，肺、脾、肾、心、肠、
一、抗凝血酶 及其对血液凝固的调节作用 （antithrombin，AT）
脑等也有合成AT的能力，血管内皮细胞、巨核细胞也是AT的合
成场所。
作用机制： AT与丝氨酸蛋白酶的活性位点作用，蛋白 酶攻击AT键使其裂解并引起AT变构，从而形 成AT 与酶1:1复合物，这种共价结合是不可逆
(一) 蛋白C系统的结构、功能与分子基础
1.蛋白C
的糖蛋白质。
PC由肝细胞合成，是一个依赖维生素K PC也是由肝细胞合成的依赖维生素 K的
TM存在于除脑血管外的所有血
2.蛋白S
糖蛋白质。
3.血栓调节蛋白
管内皮细胞中，淋巴管内皮细胞、成骨细胞、血小板、
原始巨核细胞及循环单核细胞中也有发现。
4.内皮细胞蛋白C受体
的。
肝素作用于AT的赖氨酶残基从而大大增强 AT的抗凝血酶活性(2000倍以上)。
AT 缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常 见原因之一，但与动脉血栓形成关系不大。
获得性AT缺乏一般因合成障碍(如肝受 损 ) 或消耗过度 (DIC、脓毒血症、深静脉血 栓、急性早幼粒细胞白血病等)所致。
二、蛋白C系统
• • • • 蛋白C(protein C, PC) 蛋白S(protein S, PS) 血栓调节蛋白(thrombomodulin, TM) 内皮细胞蛋白C受体(endothelial protein C receptor, EPCR)。
• APC的灭活： • 可以被α2抗纤溶酶、α1抗胰蛋白酶、 • α2巨球蛋白和 • Ⅲ型纤溶酶原激活抑制物(PAI-3)所灭活； • 若上述物质缺乏，尤其是PAI-3缺乏，则 会引起严重的出血。
组织因子途径抑制物
是由巨核细胞合成的，TF与Ⅶ结合，并激活Ⅶa是 血液凝固的触发点。激活的Ⅶa非常稳定，即使在肝素 存在时，AT对它的灭活也很缓慢， TFPI是主要的调节 物，TFPI可以 ①直接抑制活化的Ⅹ(Ⅹa)，②以依赖Ⅹa的形成在 Ca2+存在的条件下抑制TF/Ⅶa复合物。
PZ和ZPI的血液凝固调节作用 • PZ，会使因子Ⅹa活性明显降低，这种 作用在磷酯和Ca2+的存在时变得更加明 显， • 与PZ抑制因子Ⅹa一样，当Ca2+和磷脂 存在时，ZPI的这种调节因子Ⅹa作用可 大大增加。
第五节 纤维蛋白溶解系统 （fibrinolytic system）
• 简称纤溶系统。纤溶是指
• 当血液凝固时， PLG 大量吸附于纤维蛋白网 上，在 t-PA 或 U-PA 的作用下，激活成 PL ， 促使纤维蛋白溶解。
（二）纤溶酶原激活物
• 组织型纤溶酶原激活物（t-PA） • 尿激酶型纤溶酶原激活物 （u-PA）
1.组织型纤溶酶原激活物 （ tissue plasminogen activator，t-PA）