日本《仿制药生物等效性试验指导原则 2012版》

《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》

目录

第1章序言

第2章专业用语

第3章试验部分

A．口服普通制剂与肠溶制剂

I.参比制剂与试验制剂

II.生物等效性试验

1．试验方法

1）试验计划

2）例数

3）受试者

4）给药条件

a.给药量

b.给药方法

①单次给药

②多次给药

5）测定

a.体液采集

b.采集次数与时间

c.测定成分

d.分析方法

6）停止给药时间

2．评价方法

1）等效性评价参数

2）生物学等效性判定范围

3）统计学分析

4）等效性判定

III.药效学试验

IV.临床试验

V.溶出试验

1．试验次数

2．试验时间

3．试验条件

1）酸性药物制剂

2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂

3）难溶性药物制剂

4）肠溶制剂

4．溶出行为等效性的判定

VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品

2．试验结果

1）试验目的

2）溶出试验

3）生物等效性试验

4）药效学试验结果

5）临床试验结果

B．口服缓释制剂

I.参比制剂与试验制剂

II.生物等效性试验

1．试验方法

2．评价方法

1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定

III.药效学试验及临床试验

IV.溶出度试验

1．试验次数

2．试验时间

3．试验条件

4．溶出行为等效性的判定

V.生物等效性试验报告的记录事项

C．非口服制剂

I.参比制剂与试验制剂

II.生物等效性试验

III.药效学试验及临床试验

IV.溶出替代试验及物理化学常数测定

V.生物等效性试验报告记录事项

D．可豁免生物等效性试验的制剂

附件

图1 生物等效性试验研究决策树

图2 溶出行为相似性判定

图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定

序言

本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出试验提供了与BE试验相关的重要信息，所以实施溶出试验。

第1章专业用语

本原则中使用的专业用语具有以下含义：

生物利用度：有效成分未变化态药物或药物活性代谢产物进入到体循环的速度与量。

生物学等效性制剂：生物利用度相同的制剂。

治疗学等效性制剂：具有相同治疗效果的制剂。

原研制剂：获得新药认可的药品或同级别的制剂。

仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。

第2章试验部分

A．口服普通制剂与肠溶制剂

I 参比制剂与试验制剂

原则上取原研制剂3批，在如下的溶出介质①或②中，按照本文第3章，A. V.项下的方法进行溶出试验（仅限于桨法，50转，6个单位以上的样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂样品。如果3批次样品在溶出介质①或②中，

均达到15分钟，溶出率85%的情况下，任一批次均可作为参比试剂。

①质量标准及试验方法中已有溶出试验检验项目的，则选取该溶出介质

②第3章，A. V.项的溶出试验介质中，只要有1个批次平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果所有批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。

如果采用上述溶出试验未能遴选出参比试剂样品，可根据该制剂特点，选择适当的溶出试验或物理化学试验，选取具有中间特性的批次作为参比制剂。呈溶液状态给药的制剂，无需做溶出试验，选取适当的批次作为参比制剂即可。

试验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的1/10。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。同时，用于生物等效性试验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。

参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。并且，参比制剂与试验制剂的含量或效价差异应在5%以内。

II 生物等效性试验

1．试验方法

正式试验之前，需进行预试验。以确定必要的受试者例数和体液采集间隔等相关试验方法，明确试验法设定的理论依据。

1）试验计划

原则上遵循交叉试验法（cross-over法）进行。对受试者采用随机分组。对半衰期较长的药物，难以实施交叉试验法，可采用“并列组间比较试验法”进行试验。

2）受试者例数

生物等效性的判定，需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为正式试验的一半以上。正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。

如果测定对象成分的体内清除率存在个体差异大，需要多例受试试验时，可以采用多次给药或安定同位素同时给药试验。

3）受试者

原则上选取健康成年志愿者。

当药物的适应人群为某一特定人群，如果在第3章，A.V.项溶出试验中任一个条件下，参比制剂与试验制剂间溶出行为存在显著性差别*a，则应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者。当药物的适应症针对广泛人群，如果在第3章，

A.V.项溶出试验中，两制剂在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～

6.8），溶出行为存在显著性差别*b，则应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。但对于肠溶制剂，则无须选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。

对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能避免选用健康人群，而应选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。由于遗传的多态性，药物的体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。

试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。